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【新闻快讯】我国天然药物研究最新成果

时间：2024-02-29 来源：浏览：

【新闻快讯】我国天然药物研究最新成果

中国天然药物中国天然药物杂志

中国天然药物杂志

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近日，海军军医大学长征医院/上海中医药大学中药所陈万生教授课题组在Plant Biotechnology Journal杂志在线发表了题为“Versatile CYP98A enzymes catalyse meta-hydroxylation reveals diversity of salvianolic acids biosynthesis”的研究论文，揭示了CYP98A单加氧酶的间位羟化作用对丹酚酸类天然产物生物合成途径多样性的影响。

丹酚酸类化合物（salvianolic acids, SA），包括咖啡酸、丹参素、迷迭香酸以及其衍生物丹酚酸B等，多分布于唇形科及紫草科植物中，在食品、工业及医药卫生领域具有广泛的应用前景。前人的研究表明丹酚酸类化合物的生物合成途径来自于两个不同的氨基酸途径：源于苯丙氨酸途径的4-香豆酰辅酶A作为酰基供体，酪氨酸途径的4-羟基苯乳酸作为酰基受体，在迷迭香酸合成酶的作用下生成4-香豆酰-4-羟基苯乳酸，再经过CYP98A家族单加氧酶的催化形成迷迭香酸。

本项研究中，作者发现多种酰基供体（4-香豆酰辅酶A、咖啡酰辅酶A）、酰基受体（4-羟基苯乳酸、丹参素）以及迷迭香酸的3种前体（4-香豆酰-4-羟基苯乳酸、4-香豆酰-3’,4’-二羟基苯乳酸、咖啡酰-4’-羟基苯乳酸）存在于唇形科和紫草科植物中，推测它们均参与了丹酚酸类成分的合成。作者通过苯环标记13C苯丙氨酸和酪氨酸饲喂的方法，对丹酚酸生物合成途径进行示踪，验证了丹酚酸生物合成途径的多样性，并推测这种多样性源于迷迭香酸合成酶将多种酰基受体与供体催化，生成3种迷迭香酸的前体，再经CYP98A家族单加氧酶的氧化，最终生成迷迭香酸。

近日，暨南大学中医学院陈家旭教授团队在中科院1区TOP期刊《Microbiome》杂志（微生物领域顶刊，影响因子15.5）发表研究论文 Gut dysbiosis induces the development of depression-like behavior through abnormal synapse pruning in microglia-mediated by complement C3。

研究团队通过采用微生物组学、代谢组学、粪菌移植、抗生素干预、无菌模式动物等实验技术手段，系统阐述了中药复方逍遥散通过调控肠道微生物紊乱、抑制菌群驱动的外周与中枢前额皮质补体C3激活、改善小胶质细胞介导的异常突触修剪发挥抗抑郁作用的机制。该研究为中医药复方逍遥散研究成果首次在Microbiome杂志发表，是中药复方逍遥散机制研究的最近进展之一。

研究人员首先通过制备抑郁模型并进行逍遥散干预，观察到逍遥散可以改善抑郁模型小鼠抑郁样行为、焦虑样行为以及其伴随的认知障碍等。同时，研究人员还发现抑郁模型小鼠存在肠道菌群紊乱，微生物代谢产物紊乱，外周与中枢补体C3表达升高、小胶质细胞异常突触修剪的病理特征，而逍遥散可以恢复肠道菌群紊乱，抑制外周与中枢补体C3表达升高，改善异常突触修剪。之后，研究人员通过设置抗生素对照实验，发现肠道菌群的干扰会影响逍遥散抗抑郁药效作用的发挥。通过在无菌GF小鼠以及SPF小鼠设置粪菌移植对照实验，研究人员发现以抑郁模型小鼠作为供体的粪菌移植可以诱导抑郁样行为的产生以及外周与中枢补体C3介导的小胶质细胞异常突触修剪；而以逍遥散治疗小鼠作为供体的粪菌移植可以改善抑郁模型小鼠的抑郁样行为，同时恢复肠道菌群紊乱，抑制外周与中枢补体C3表达升高，改善异常突触修剪，这表明肠道微生物紊乱驱动的外周与前额皮质补体C3激活介导的小胶质细胞异常突触修剪是抑郁症关键发病机制之一，中药复方逍遥散以肠道菌群依赖性的方式发挥抗抑郁作用，其机制与调控肠道微生物紊乱、抑制菌群驱动的外周与中枢前额皮质补体C3激活、改善小胶质细胞介导的异常突触修剪有关。（如沐风科研）

近日，来自南京中医药大学的唐宗湘教授团队，在 Phytomedicine 杂志上撰文 Gastrodin alleviates NTG-induced migraine-like pain via inhibiting succinate/HIF-1α/TRPM2 signaling pathway in trigeminal ganglion。探讨了天麻素在硝酸甘油(NTG) 诱导的偏头痛模型中的镇痛作用及其调控机制。

天麻( Gastrodia elata Blume , GEB)为兰科植物天麻的干燥块茎，是一种传统的中药，广泛用于治疗各种神经功能障碍。本研究中，作者首先建立了急性偏头痛小鼠模型：雌性C57BL/6小鼠在注射NTG (10mg/kg, ig)前30分钟，小鼠分别给予天麻素(100mg /kg, ig)、阳性对照药物托吡酯(30mg /kg, ig)或对照药。注射NTG后，每小时进行1次机械触诱发痛检测和热痛觉检测，共5次。结果显示天麻素能够改善NTG引起的急性机械诱发痛觉和热痛觉过敏。与此一致的是，托吡酯治疗作为阳性对照，对偏头痛也表现出显著的镇痛作用。结论：（1）该研究证明琥珀酸/HIF-1α信号通过上调TRPM2表达和ADPR诱导的Ca ²⁺ 内流在偏头痛的疼痛敏化中起关键作用。（2）天麻素处理通过减弱琥珀酸积累和HIF-1α相关的转录调控来抑制TRPM2依赖性Ca ²⁺ 摄取，从而显示出抗偏头痛的作用(图10)。该研究从代谢角度揭示了天麻素在偏头痛治疗中的分子机制，为天麻素的临床镇痛作用提供了理论依据。

近日，东北林业大学薛哲勇教授和华欣副教授联合德国美茵茨约翰内斯•古腾堡大学ThomasEfferth教授在国际知名期刊《Phytomedicine》上发表了题为“Advances in antitumor activity and mechanism of natural steroidal saponins: A review of advances, challenges, and future prospects”的综述论文。该综述全面总结了甾体皂苷在癌症治疗中的作用机理，并详细讨论了甾体皂苷应用于临床治疗过程中遇到的科学和技术难题，以及未来研究的可能方向，为甾体皂苷作为未来治疗药物的开发提供了科学基础。

在前期研究中，课题组深入解析了具有显著抗肿瘤活性的甾体皂苷类化合物重楼皂苷的生物合成途径（Hua et. al, communications biology, 2022. DOI: 0.1038/s42003-022-03000-z）及催化重楼皂苷形成的糖基转移酶（Song et. al , ACS Synthetic Biology, 2022. DOI: 10.1021/acssynbio.2c00103），并成功完成了相关甾体皂苷的异源生物合成（Yin et. al. Metabolic Engineering, 2023. DOI: 10.1016/j.ymben.2023.02.009）。此外，课题组联合西北农林科技大学麻鹏达教授以胆固醇生物合成底盘为基础，完成了甾体类抗癌药物环靶明的代谢前体藜芦嗪的异源生物合成（Kou et al. Plant Communications, 2024. DOI: 100831. doi: 10.1016/j.xplc.2024.100831）。在这篇综述中，课题组以甾体皂苷的结构为切入点，总结了不同类型的甾体皂苷化合物的化学结构、抗肿瘤活性和机制，并讨论了甾体皂苷在肿瘤治疗方面的潜力和优化方向。甾体皂苷作为一种天然化合物，通过自然合成和修饰演化出不同的化学结构，该综述主要总结了螺甾烷醇型、异螺甾烷醇型、呋甾烷醇型、甾体生物碱以及胆甾烷醇型等五类甾体皂苷的抗肿瘤作用机制，这些结构类型的甾体皂苷均显示出强大的抗肿瘤效果，特别是异螺甾烷醇型和胆甾烷醇型展现了卓越的活性。该综述还深入研究了甾体皂苷的抗肿瘤机制，包括诱导肿瘤细胞凋亡和自噬、抑制肿瘤转移、克服肿瘤耐药性以及阻滞肿瘤细胞周期进展。

近日，华中科技大学张勇慧教授团队在APSB发表论文Spirohypertones A and B as potent antipsoriatics: Tumor necrosis factor-α inhibitors with unprecedented chemical architectures。

华中科技大学张勇慧教授团队长期从事华中地区药用植物及其内生真菌化学成分及其生物活性研究。前期，张勇慧教授团队对湖北神农架、大别山、恩施等地金丝桃属植物化学成分进行了较为系统的研究，从元宝草、贯叶连翘、长柱金丝桃、川鄂金丝桃等分离鉴定了PPAPs共610余个（占全世界总数的47%），新化合物310余个，发现了具有显著抗EBV和HIV病毒活性和抗AD活性先导化合物。近期，该团队从湖北恩施产金丝梅中分离得到具有全新碳骨架类型的新颖PPAPs，spirohypertones A (1)和B (2)（图1），其中1具有新颖5/5/6/5环系，其生源途径推测可能由常规[3.3.1]型PPAPs经过间苯三酚母核中C-1/C-6和C-1/C-2断裂，以及C-1/C-5和C-3/C-20之间环化反应而来，化合物2则可能是间苯三酚母核中C-1/C-2断裂，以及C-3/C-20之间环化反应而来。体外生物活性筛选发现，2能有效的保护TNF-α和放线菌素D共孵育诱导的L929细胞死亡，呈浓度依赖性，形态学和DAPI染色分析提示2具有靶向抑制TNF-α的潜力，与阳性对照SPD304相当，细胞热移实验（CETSA）和热移实验（TSA）证实化合物2提高了TNF-α的细胞热稳定性，使TNF-α的耐受温度从86 ℃提高到100 ℃，表面等离子体共振（SPR）实验表明2能直接结合TNF-α，结合强度为5.48 μmol/L，与阳性对照SPD304相当。此外，2对TNF-α诱导的炎症因子，包括IL-23、CXCL1和S100A9也均具有明显的抑制作用，免疫荧光结果显示，2能够抑制TNF-α诱导的NF-κB p65的核易位，这些结果表明2可以通过靶向抑制TNF-α从而有效阻断多种炎症因子的产生。为了评估2在体内对银屑病的治疗作用，张勇慧团队建立了IMQ诱导银屑病小鼠模型，IMQ银屑病小鼠出现明显皮肤增厚和红斑，临床严重程度评分（CSS）持续升高，而2治疗后小鼠皮肤红斑和皮损的严重程度、皮肤厚度和CSS均明显降低。HE染色和免疫组化实验显示，IMQ银屑病小鼠呈现出皮肤细胞增生、强烈炎症反应、Ki67表达上调，IL-17表达不连续等特点，2治疗后则Ki67表达下调，IL-17持续表达恢复，提示该化合物可能通过抑制表皮细胞过度增殖来缓解银屑病表皮增生症状。更重要的是，2在1.25 ~ 40 μmol/L浓度下未引起HaCaT正常皮肤细胞出现明显的细胞凋亡，无显著的细胞毒性，且在体内实验过程中也未观察到其对于小鼠体重与行为等一般情况产生异常影响，故该化合物具有较好的安全性。（药学学报）

近日，中国药科大学吴照球/深圳大学程永现在CJNM发表论文 A naturally derived small molecule compound suppresses tumor growth and metastasis in mice by relieving p53-dependent repression of CDK2/Rb signaling and the Snail-driven EMT。

癌症是人类健康的致命杀手，2020年，全球约有1918万例新发癌症病例。肿瘤转移是癌症患者死亡的主要原因，虽然转移是一个复杂的过程，涉及许多因素和遗传事件，但侵袭和迁移是最致命的方面，因此治疗癌症需要有效阻止肿瘤发展(包括肿瘤发生和转移)，以改善临床治疗结果。

灵芝是一种传统的天然药物，具有一系列的药理活性，包括抗肿瘤、保护肝脏、抗氧化和抗病毒等。近年来，人们对灵芝的研究越来越多，并从中提取出大量芳香族异萜类化合物。其中，LZ22是一种独特的化合物，具有强大的抗肿瘤作用。它可以选择性地抑制表达野生型p53的肿瘤细胞的增殖，同时保护表达突变型或缺失型p53的细胞。

肿瘤抑制蛋白p53因其关键的生化特性和在细胞稳态中的关键作用而闻名，与肿瘤进展和临床预后密切相关。p53功能性消除是公认的促进癌细胞增殖的因素，其主要通过破坏细胞周期检查点发挥作用。p21蛋白是p53的直接下游效应物，p53的激活显著上调p21转录，随后抑制CDK2-cyclin E复合物。这种抑制有效地阻碍了RB磷酸化，促进了RB-E2F复合物的形成，进而阻止细胞周期从G1期进入到S期。临床上，p53功能性消除将导致肿瘤细胞增殖、转移和癌症复发率的增加。

编码p53蛋白的基因TP53是一种多功能转录因子。临床上，约50%的癌症患者保留野生型TP53状态，往往出现功能性p53蛋白表达低、p53稳定性差、监测功能受损的情况，因此预后不良，经常导致肿瘤转移和复发。因此，提高癌症患者体内p53蛋白的稳定性是癌症治疗的前沿。MDM2蛋白作为E3泛素连接酶，通过泛素化蛋白酶体途径特异性催化p53的降解，从而限制p53蛋白的活性。此外，MDM2促进p53从细胞核中输出，阻止其与DNA结合并减少p53的表达。MDM2已被证明在p53的肿瘤抑制功能中发挥重要作用，通过阻断MDM2和p53之间的相互作用恢复p53的表达是抗癌治疗的新途径。

本文中，我们鉴定了一种来自灵芝的新小分子LZ22，它显著抑制了表达野生型p53的肿瘤细胞的生长、迁移和转移，而对表达p53缺陷或突变型p53的肿瘤细胞没有显著影响。我们进一步观察到LZ22通过其醛基与MDM2蛋白的H96口袋进行高亲和力相互作用。我们的研究揭示了LZ22以一种依赖于野生型p53的方式显著提高了p53和p21的表达，从而有效地抑制了CDK2/Rb信号通路，导致表达野生型p53的肿瘤细胞的增殖和转移显著减少，同时在荷瘤小鼠中表现出良好的安全性。