FDA 复杂仿制药审评审批沟通机制简介
FDA 复杂仿制药审评审批沟通机制简介
PREP_2019
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在开发新靶点越来越难、仿制药竞争越来越大的情况下，对于无法承担创新转型的仿制药企业，复杂仿制药正在成为一个较为优势的选择。某些复杂制剂，例如一些吸入或注射产品，即使在药品专利和独占权不再阻碍仿制药获得上市批准之后，其仿制仍具有一定的挑战性，导致部分仿制药领域缺乏竞争。鼓励复杂仿制药的研发可帮助仿制药企业开拓竞争尚不充分的领域以提高研发回报率。
建立和完善复杂仿制药沟通机制有利于提高复杂仿制药的审评效率，是鼓励复杂仿制药研发的重要途径。美国FDA已建立多种复杂仿制药沟通模式，以解决不同程度的研发技术问题。然而，我国复杂仿制药的沟通机制建立尚处于初步探索阶段。
2016年6月2日，原国家食品药品监管总局发布的《药物研发与技术审评沟通交流管理办法(试行)》中提出，规定的沟通交流会议 优先适用于创新药物、采用先进制剂技术药物 ，以及 临床急需药物 研发的注册申请的沟通交流，未明确提到复杂仿制药。
本研究对FDA复杂仿制药的沟通机制进行梳理和分析，为我国复杂仿制药沟通机制的建立提供经验借鉴。
目前FDA对复杂仿制药的主要沟通方式有 书面咨询 、 仿制药上市申请提交前 (Pre-abbreviated New Drug Application，Pre-ANDA) 程序 和 同步科学建议 (Parallel Scientific Advice，PSA) 三种程序。
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Pre-ANDA程序简介
2017年《仿制药使用者付费法案Ⅱ》(Generic Drug User Fee Amendments Ⅱ，GDUFA Ⅱ)中提出了Pre-ANDA程序。Pre ANDA程序主要适用于未发布 PSG 指南的复杂仿制药，解决单独依靠书面咨询不能解决的问题。PSA程序是为申请人提供同时向欧洲药品管理局 (EMA)和FDA举办沟通会议的渠道，可同时了解2个监管机构对相关技术问题的建议。
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Pre-ANDA程序目标
该程序旨在为申请者向FDA提交仿制药上市申请前提供帮助，协助申请者提交完整申请、提高监管机构审评效率、缩短复杂仿制药ANDA审评周期，以达到提高复杂仿制药可及性的目标。
对于ANDA申请人而言，Pre-ANDA程序是一条具有较高价值的信息资源渠道，通过书面沟通和会议可为申请者提供药物研发协助，以及举办提交申请前会议和中期审查周期会议，以帮助阐明产品研发早期和申请审查期间的监管意图。
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Pre-ANDA会议类型
Pre-ANDA会议类型包括 药物研发会议 (product development meeting，RPM)、 提交申请前会议 (pre-submission meeting，PSM)、 审评中期会议 (mid-review cycle meeting，MRCM)。其中，进行PSM的要求是应当明确表明潜在ANDA申请人是否与FDA举行了药物研发会议，如果没有召开药物研发会议，潜在ANDA申请人应解释为何应当批准召开PSM。
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Pre-ANDA会议申请审核时限
GDUFA Ⅱ对上述3种类型会议的批准或拒绝设定了期限，具体如表1所示。
表1 3种类型会议的批准或拒绝时限
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Pre-ANDA会议程序
（1）会议申请
复杂仿制药的RPM和PSM的会议包(meeting package)应与会议请求书同时提交给仿制药办公室(Office of Generic Drugs，OGD)，而且会议包还应与会议请求一起以电子方式发送到药品评价和研究中心(Center for Drug Evaluation and Research，CDER)。另外，会议包应包含与所申请的产品、研发阶段和会议类型相关的信息，以及即将在会议中提出或需要解决的问题清单，以便FDA准备和答复。
（2）会议请求的评估与答复
OGD的研究与标准办公室(Office of Research and Standards，ORS)与药品质量办公室(Office of Pharmaceutical Quality，OPQ)将共同确定是否批准RPM或PSM的请求。FDA负责对会议包进行评估，存在疑问时会向申请人发送询问信息，而申请人可通过信息门户进行回复，评估完毕后会根据GDUFA Ⅱ的规定来批准或拒绝会议请求，并答复潜在ANDA申请人。
（3）发布初步书面评论
在复杂仿制药的RPM或PSM之前，FDA会召开 内部会议 讨论会议方案，针对潜在ANDA申请人提出的问题清单，形成内部达成一致的初步答复。
对于RPM，如果FDA没有向潜在ANDA申请人提供书面答复，FDA应当在会议前5天向潜在ANDA申请人的联系人提供初步 书面意见 。对于PSM，如果FDA认为在会议前提供初步书面意见是合适的，则任何此类意见也会在会议前5天通过 电子邮件 发送给潜在ANDA 申请人的联系人。
潜在ANDA申请人和FDA之间的会议前沟通包括 初步书面评论 ，这可作为讨论的基础，也可作为最终会议的回应。然而，除非潜在ANDA申请人和FDA之间达成协议，否则初步书面评论不应被解释为最终回应。在收到初步书面评论之后，潜在ANDA申请人应提供更新后的议程，并在预定会议前48 h内按优先级顺序提供其讨论的 问题列表 。需要注意的是，FDA传达的初步书面评论不应引起新问题，并且会议上也不应遇到新问题。
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（4）会议的主持
复杂仿制药的RPM和PSM会由FDA工作人员(通常是ORS主任或指定人员)主持，并以介绍议程声明开始。一般而言，与会者将讨论潜在ANDA申请人提出的问题和提供的数据，以协助其制定复杂仿制药的研发计划。分配给ANDA的监管项目经理(regulatory project manager, RPM)会主持MRCM，该会议会讨论审查人员或审查团队在审查结束时发现的部分缺陷，且将在会议前向潜在ANDA申请人传达的缺陷。
（5）会议过程中申请人的陈述
RPM过程中通常不需要潜在ANDA申请人或ANDA申请人进行陈述，因为审查和讨论所需的信息已作为会议包的一部分进行了讨论。如果潜在ANDA申请人或 ANDA申请人计划做演示，申请人应提前与FDA讨论，以确保在会议前准备好演示材料，且 所有的 陈述都应尽量保持简短 ，从而最大限度地节省时间。会议时长通常不会因发言而增加，但如果演示文稿中包含了少量与以前数据不同的内容，或新增了未包含在提交给FDA审查的原始会议包中的数据，FDA工作人员可能无法对新信息进行及时审查，这可能延长会议时间。另外，FDA并不要求参加MRCM的申请人进行任何演示。
（6）会议纪要
在会议结束前，FDA参会者和潜在ANDA申请人或ANDA申请人应 总结讨论要点和相关协议要求 。一般情况下，FDA会要求潜在 ANDA申请人或ANDA申请人提交会议纪要以确保对会议结果和行动项目达成相互理解。FDA工作人员可在会议记录中添加或进一步澄清总结中未涉及的要点，总结可以在会议结束时完成，也可以在讨论每个问题后完成。
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PSA程序简介
FDA与EMA合作启动了一项试点计划，为FDA复杂仿制药产品的ANDA和EMA混合产品的上市申请(marketing authorization applications， MAAs)提供科学建议。
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PSA程序目标
PSA程序的目标是为EMA和FDA提供一种机制，与申请者共同交流对混合或复杂仿制药产品研发阶段科学问题的看法。PSA程序预计从混合或复杂仿制药产品的生命周期开始就增加双方机构与申请者之间的沟通，成功的合作可能会使申请人更深入地了解监管方的决策基础，优化申请人的产品研发计划，并帮助申请人避免为了满足2种机构的需求而进行不必要的研究。
PSA程序的重点是 分享信息和观点 ，潜在优势是 实现2种机构的协调和融合 ，申请人可使用PSA 程序来确定研究设计是否可能被2种监管机构接受，可能受益于PSA程序的研究包括：涉及创新生物等效性研究的设计以及使用建模和模拟等方法的比较性非临床和临床研究。
在进行PSA会议之后，申请人会更清晰地了解2种机构各自的监管要求和对所讨论研发项目的科学建议，如果2种机构的建议有分歧，申请人会清楚地了解产生分歧的原因。FDA 还公布了EMA和FDA达成一致的试点项目一般原 则，将使PSA程序的过程和目标更透明，并有助于回答有关该程序的问题。
PSA会议的申请将根据 工作量、工作人员的可获得性 和 PSA程序的预期价值 来确定是否获得批准。对于每个申请，各机构会关注具体发展问题，与申请者举行1次三方会议，该三方会议一般时长为1.5 h，但会议时间也会根据讨论问题的数量和复杂性而延长。
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PSA程序会议流程
2021年9月15日，PSA程序试点开始。试点PSA会议流程主要可分为3个阶段，申请人请求与 EMA和FDA展开会议、PSA会议准备与召开以及 EMA和FDA向申请人传达书面答复。以下将分阶段详细论述。
（1）申请人请求与EMA和FDA展开会议
一般而言，提交PSA会议要求的申请人应将重点放在 涉及混合产品或复杂仿制药研发的特定科学问题 上，希望从EMA和FDA获得进一步的科学建议。另外PSA申请人应当通过emainternational@ ema.europa.eu向EMA和atpreANDAHelp@fda.hhs. gov向FDA发送请求进行PSA的信函(论证函)， 以启动PSA会议。
提交PSA申请并不能保证PSA会议能得到批准。由于各种原因，2种机构可能会拒绝参加这样的会议。如果申请人的PSA会议申请未获批准，申请人可按照各机构的正常程序，单独向各机构咨询，在协商咨询过程中，PSA申请人可邀请任何一方、一定数量的专家参加另一方机构的讨论。但是，申请人不应同时通过PSA和FDA的Pre-ANDA程序提交相同的会议请求。
（2）PSA会议准备与召开
如果2个机构都批准了申请人的PSA请求，则申请人可按照各机构的电子邮件内容确认该协议并指定各机构的主要联系人。申请人应在提交完整会议包30天前通过IRIS门户网站(https://iris.ema. europa.eu/)向EMA提交会议包草案以进行验证审查和修订。
一旦会议包草案由EMA验证通过，申请人应通过IRIS门户网站向EMA和通过preandahelp@ fda.hhs.gov向FDA提交最终的 完整会议包 。在完整的会议计划中，申请人应提供研发计划的简要历史和产品研发状态讨论的 问题列表 ，根据主题进行分组，并对每个问题明确编号。申请人应对每个问题的背景、目的，以及任何支持的理由或数据进行简要说明，而且会议包应放在所有问题的摘要列表之后，每个问题后都应有相应的理由、基本原理或数据支持。
PSA流程的第2阶段通常对应于FDA的Pre ANDA会议前120天的时间线，覆盖了EMA科学建议工作组(Scientific Advice Working Party，SAWP)为其科学建议流程规定的70天时间线，因此这2种机构目前确定的举行科学会议的时间表可进行适当调整，以与双方机构制定的时间线保持一致。2种机构的主要联系人会商定EMA和FDA的双边会议和与申请人的三边会议的时间，并达成共识，然后通知申请人举行 三边会议 的时间。2种机构会在三边会议举行前进行双边电话会议或视频会议，以进一步讨论申请人提出的问题。此外，2种机构还可在三边会议后分别与申请人进行电话或视频会议。
申请人和2种机构的电话或视频三边会议通常安排在申请人提交完整会议包后120天左右。EMA 问题清单和FDA的初步答复会在三方会议前约14天公布，各机构的指定主要联系人会与申请人协调会议的后续工作。
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（3）EMA和FDA向申请人传达书面答复
在经过PSA会议之后，各机构会保留其关于药物研发和上市申请的 单独监管决策 。在联合讨论后，各机构的建议可能仍然不同，因此各机构会根据通常的程序和时间就PSA会议期间提出的问题向申请人提供独立的建议。参与PSA程序不应被理解为确保任何一方机构对上市申请采取任何行动，2种机构将努力提供相似的PSA回应，但仍会尽量满足各自的会议进程和时间。
另外，PSA程序不应对任何一个机构满足其个人业绩期望的能力产生不利影响，因此，这2个机构都会承诺已清楚认识到对方的国内业绩预期，并在安排PSA会议时尽可能表现出 灵活性 。
根据上述PSA程序3个阶段的概述，可总结出EMA与FDA的混合产品或复方仿制药的PSA 试点时间表，如图1所示。
图1 混合产品或复杂仿制药的PSA试点时间线
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书面咨询简介
书面咨询主要适用于已发布的特定产品指南(Product Specific Guidance，PSG)的复杂仿制药，且只适用于解决单个问题或一系列密切相关的问题。 FDA在GDUFA Ⅱ承诺函中提出，对于复杂仿制药，FDA会对 标准受控函 (controlled correspondence)和 复杂受控函 进行审查，并做出有意义的回答，为药物研发或监管决策提供信息。受控函适用于解决单个问题或一系列密切相关的问题，在《有关仿制药研发的受控函》(Controlled Correspondence Related to Generic Drug Development)指南中提出，FDA会在提交日期后60天内审查并回复90％的标准受控函，在提交 日期的120天内审查并回复90％的复杂受控函，并在收到请求后的14天内澄清受控函回复中的歧义。
FDA专门针对复杂仿制药细化设置了3种不同的会议类型——Pre-ANDA程序、PSA程序、书面咨询，适用于不同的情境，并 根据不同会议类型分别设置时限 ，细分会议类型。FDA复杂仿制药沟通机制为我国探索建立多样化的复杂仿制药沟通机制提供了良好的参考，有助于解决复杂仿制药研发过程中审评审批层面的难题 ， 进而 提高审评效率，加快具有临床价值的复杂仿制药上市 。
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