Nature Chemistry亮点：有机胺与烯烃的氧化氨基化
Nature Chemistry亮点：有机胺与烯烃的氧化氨基化
icat2019
我为催化狂！
有机胺是生物活性天然产物 / 药物活性分子中最常见的功能基团，在美国食品和药物管理局（ FDA, Food and Drug admin126459646istration ）认证的 1086 种小分子药物中，其中 874 种分子含有一个或多个氮原子， 640 种分子含有一个或多个 N 杂环。由于氮原子结构的重要性，在前期和后期向具有生物活性的分子中安装氨基都是非常重要的目标。氧化氨基化反应是将烯烃转化为烯丙基胺的最简单直接方法，但是人们研究发现，一级 / 二级有机胺官能团极容易与过渡金属配位，这种配位作用导致催化剂失活。这种问题能通过向分子中的氮原子上安装缺电子官能团或者在分子中靠近氮原子的位置安装立体位阻官能团的方式解决。但是这种过程通常导致更加复杂的操作步骤，并且容易导致催化反应产率降低、产生更多的废产物、价格上更贵。
近期，报道 Pd 催化剂对结构非常简单的烯烃与 Lewis 碱性有机胺进行氧化氨基化。该反应中有机胺通过与 HBF 4 结合的方式生成盐，因此能够缓慢的释放有机胺分子，有机胺保持在较低的浓度，因此避免催化剂失活。通过这种方式，有机胺能够与端基烯烃进行高效率的氧化氨基化反应，而且具有比较好的官能团容忍性、无需进行反应物的脱保护步骤。但是该反应需要与 HBF 4 制备盐的步骤，而且这种方法中反应物的官能团需要能够容忍 HBF 4 ·Et 2 O 、反应中需要使用不常见的 (±)-MeO-SOX 配体，该配体的合成需要 6 步。
近日， 华南理工大学江焕峰等 在 Nature Chemistry 上报道了一种方法，这种方法能够免于 Lewis 碱性有机胺官能团在进行烯烃的氧化氨基化反应中发生催化剂毒化，该方法中使用一种双功能的双齿有机磷配体 DPPP ，这种配体能够防止 Pd 催化剂中毒、提高活化 C-H 键的速度。
由于这项研究工作的重要意义， 威斯康星大学麦迪逊分校 Jennifer M. Schomaker 等 进行总结与评述。
要点2. 通过实验和理论计算，验证反应机理，通过动力学同位素实验研究发现烯丙基 C-H 键切断反应是反应的决速步骤，反应速率与有机胺的浓度之间为 0 级，说明有机胺与催化剂之间没有明显的配位作用。理论计算研究说明 2,6-DMBQ 起到通过与 DPPP 之间的 π-π 堆叠作用稳定 Pd(DPPP)(OAc) 2 中间体，而且降低了有机胺与 Pd 中间体形成复合物的稳定性。乙酸配体起到导向有机胺分子靠近亲电中间体附近的作用。通过这种导向作用、非常独特的降低有机胺 -Pd 复合物稳定性的双重作用，验证说明了其他 Pd(II) 催化物种不具有催化活性的原因。
要点3. 反应底物拓展结果显示，该反应底物表现非常好的官能团容忍性，反应能够对结构复杂的药物活性分子和生物活性分子进行后期官能团化修饰，而且该反应能够用于克剂量放大合成。除了烷基胺，该反应还兼容芳基胺。不过，该反应仍具有一定的局限性，因为 C-H 键活化步骤具有立体选择性的要求，因此必须满足端烯烃底物的烯烃相邻位点含有亚甲基。此外，这种方法对于最重要的非环状三级有机胺基团的二甲基胺结构无法有效的活化。相比而言，通过形成有机胺 -HBF 4 盐的方式，反应能够实现较低产率。
该反应方法学有操作简单方便、试剂容易获得、无需对胺进行修饰、具有广泛官能团容忍性等优势，因此该反应对于学术界和工业界都有广泛的吸引力。这种方法学比较容易应用于发展新型药物分子和全合成，而且可能应用于高通量的发现新型药物先导化合物。
Vine, L.E., Schomaker, J.M. Back to basics. Nat. Chem. (2022)
DOI: 10.1038/s41557-022-01029-5
https://www.nature.com/articles/s41557-022-01029-5
Jin, Y., Jing, Y., Li, C. et al. Palladium-catalysed selective oxidative amination of olefins with Lewis basic amines. Nat. Chem. (2022)
DOI: 10.1038/s41557-022-01023-x
https://www.nature.com/articles/s41557-022-01023-x
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