继 Nature 半月后 - TSRI 余金权教授团队 Nat. Synth.: 一种新型的钯催化的C(sp³)-H活化反应

通过近期发展的双功能配体实现了Pd催化用于羧酸C(sp ³ )-H活化反应。但是通常这种方法对分子内/分子间C(sp ³ )-H氨基化面临着N配位效应比分子的羧酸官能团导向作用更强的问题。 有鉴于此， 余金权教授团队 报道氯吡啶-吡啶酮（pyridine–pyridone）双功能配体，这种配体能够克服N配位作用，在羧酸官能团导向作用下实现N保护的ω-氨基酸进行内酯化和环胺化。

研究一种新型的钯催化的 C(sp ³ ) -H 活化反应，通过设计和开发氯化吡啶-吡酮配体，成功实现了N-保护ω-氨基酸的羧酸导向内酰胺化和环胺化反应。这一方法克服了传统方法中N配位主导的C-H活化和C-N键形成过程，实现了对未活化甲基和亚甲基C-H键的选择性活化。 研究结果表明，该方法能够高效地将线性ω-氨基酸转化为具有γ-和δ-内酰胺、吡咯烷和四氢喹啉骨架的有价值的环状β-氨基酸，这些结构在药物发现中具有重要意义。通过正式合成Stemoamide，证明了该过程的实用性。

图1.  由ω-氨基酸合成γ-内酰胺/δ-内酰胺

图2.  通过C-H键活化构筑内酰胺和环状有机胺

将之前用于合成α, ω双羧酸分子的内酯化反应条件作为初始反应条件，考察合成N官能团保护的ω-氨基酸 1 ，结果发现该体系效果最好的 L1 配体在该反应体系只能得到25 %的产物收率（ ¹ H NMR）。由于 L1 配体的反应活性非常差，因此作者随后发展了多种吡啶-吡啶酮配体（ L2-L8 ）。作者通过调节配体的取代基进行产率的优化，随后发现修饰氯和甲基的 L14 具有最好的产率，产率达到65 %。随后进一步调节反应条件，发现其他反应条件的改变对于反应产率并没有显著改善作用。

使用HFIP-OD溶剂进行该反应，结果显示产物和回收的原料中都没有在β-C-H上发生氘代，说明该反应过程的C-H活化步骤是非可逆的，而且发现反应收率的变化与C-H键活化步骤中配体的立体位阻和电子效应有关。发现理论计算的定量结果与实验结果非常相符，进一步说明该假设是可靠的。   

因此对配体的立体结构和电子结构进行调控，解释说明修饰氯配体的吡啶-吡啶酮配体L14因为Pd和C-H键之间具有非常强的抓氢键相互作用，因此有助于C-H键活化。

图3.  配体设计

通过初步的实验表征，说明C-H键官能团化的位点选择性来自于导向官能团与配体之间的匹配作用，而且这种导向官能团的作用比配位作用更强。通过调节配体的位阻和电子效应，通过吡啶-吡啶酮 L1 配体的氯取代基起到的立体位阻作用与 L3 和 L14 结合，发展了一种 L18 新型配体。L18配体在一级配位球上具有立体位阻作用，同时氯取代基起到电子效应。     

图4.  反应机理

图5.  反应兼容性

γ-内酯化/δ-内酯化反应 。通过 L14 配体或 L18 配体研究γ-内酯化反应和δ-内酯化反应的兼容。 L14 配体作为主要的配体，在内酯化反应中表现比较好的效果，同时当 L14 配体无法表现较好效果， L18 配体能够用于反应的进行。

C(sp ³ )-H环胺化反应 。当使用 L14 配体或 L18 配体，反应能够很好的进行，得到N保护修饰的吡啶化合物，但是该反应需要将催化剂的量提升为15 mol %。     

图6.  天然产物合成

应用于合成天然产物 。通过对结构复杂天然产物（5,7-稠环内酯）的合成，说明这种方法学的优势。首先从 1 出发合成γ-内酰胺化合物 1a，克级量放大合成实现57 %的收率。随后使用萘钠在低温（-40 ℃）进行1a 分子脱除保护基处理，以51 %的收率生成 47 号化合物。 47 号分子随后通过Ireland-Claisen重排反应转化为双烯丙基修饰的羧酸 48 ，该步骤产率为73 %。随后通过关环复分解-氢化反应生成 49 。进一步，通过光催化脱羧氧化反应将 49 转化为 50 ，从而根据已知反应步骤生成天然产物分子 51 号化合物。此外，通过关环复分解 52 产物进行溴化内酯化反应能够生成产物 53 。 因此，通过结构简单的线性化合物 1 实现了合成骨架结构复杂的有机分子 50 和 53 。

原文链接

https://www.nature.com/articles/s44160-024-00517-5

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