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董广彬团队Science：“一钩一滑”，酰胺变样

时间：2023-12-04 来源：浏览：

董广彬团队Science：“一钩一滑”，酰胺变样

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副标题：“钩-滑（hook-and-slide）”策略实现铑催化的酰胺增碳同系化

“同系物”一词最初是由Gerhardt 于 1843 年引入化学领域，其是指一系列碳链长度不同但结构相似的分子。尽管这些分子通常具有相近的化学反应活性，但是链长的差异对其理化性质和分子构象可产生重大影响，进而导致不同的亲脂性、溶解度、p Ka 值和结合亲和力。如图1a所示，将酰胺碳链延长三个碳后，I类组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂的效力增加了超过540倍，而血栓素 A ₂ 受体拮抗剂延长两个碳后活性提高了500倍。目前，活性羰基化合物（如：醛和酮）的同系化已被广泛研究并应用于复杂分子的合成中，例如：1）醛与甲氧基衍生的叶立德发生Wittig反应获得单碳同系物，水解后得到延长一个碳的醛；2）酮与重氮化合物经亲核加成和1,2-迁移获得延长一个碳的酮（图1B）；3）酮/醛通过铑催化的烯烃插入进行双碳同系化。此外，羧酸或酯也可以通过Arndt-Eistert反应、Barton脱羧同系化或Kowalski酯同系化反应来实现单亚甲基插入。然而，羧酸的另一衍生物——酰胺却难以实现同系化，这是因为酰胺羰基固有的高稳定性限制了依赖于亲核羰基加成方法的有效性。另外，目前的同系化方法仅能提供单碳或二碳的同系化，而对多碳的选择性同系化则需要依靠多次迭代来插入亚甲基链。

近日，美国 芝加哥大学 的 董广彬 教授课题组 利用“钩-滑（hook-and-slide）”策略实现了铑催化的酰胺增碳同系化反应 （图1c）。该策略由两部分组成：第一步“钩（hook）”，把想插入的烷基链“钩住”，即酰胺与常见烷基亲电试剂（如烷基碘化物）发生α-烷基化反应得到α-取代的支链酰胺；第二步“滑（slide）”，让酰胺结构沿钩住的烷基链“滑行”到末端，即所得支链酰胺在导向基和铑催化剂的共同作用下发生C-C键活化反应，接着经链行走过程和还原消除得到所需的直链产物。值得一提的是，该策略可以高效构建多种复杂生物活性分子的同系物，并且增长链长完全由第一步烷基化试剂决定，最长可达16个碳。相关成果发表在 Science 上。

图1. 羰基化合物的同系化。图片来源： Science

首先，作者尝试通过易于安装和移除的不稳定导向基团（DG）来促进酰胺 1a 的α-C-C键氧化加成，结果显示常见的酰胺活化试剂T f ₂ O和POC l ₃ 均不能获得所需的缩合产物（图2A），而三甲基甲硅烷基聚磷酸酯（PPSE，由 P ₂ O ₅ 和TM S ₂ O原位制备）却能成功地促进2-氨基-3-甲基吡啶和酰胺 1a 的缩合反应并以51%的产率获得脒 2a 。进一步优化发现吡啶作为添加剂时可以定量的产率获得 2a ，后者对空气和湿度均稳定并且可以通过柱色谱轻松纯化。随后，作者对脒部分“滑行”到末端位置的关键C-C键活化过程进行了研究（图2B），即以 [Rh (C ₂ H ₄ ) ₂ Cl] ₂ 为催化剂、甲苯为溶剂对N-杂环卡宾（NHC）配体进行了筛选，结果显示具有2,6-二乙基苯基取代基的SIDep配体可以82%的产率获得所需的线性产物 3a ，同时反应过程中的主要副产物是由铑预催化剂中的乙烯加氢脒化生成的丙脒 3a’ 。为了抑制这一过程，作者用结构明确的催化剂[Rh(coe)(SIDep)Cl ] ₂ •hexane取代 [Rh (C ₂ H ₄ ) ₂ Cl] ₂ 进行反应，以96%的产率获得产物 3a ，并且催化剂负载量降低至2.5 mol%时仍能以82%的产率获得所需产物。如图2C所示，作者对DG脱除进行了研究，结果表明在HCl和水中进行回流时以接近定量的产率得到羧酸 5a ；而在碱性条件下水解时获得所需的酰胺产物 4a ，尽管选择性较差。值得注意的是，在中性异丙醇和水中简单地加热脒 3a 就能以88%的产率得到酰胺 4a ，并且加入 (B u ₃ Sn) ₂ O 后反应36 h可以几乎定量的产率获得酰胺 4a 。

图2. 反应条件优化。图片来源： Science

在最优条件下，作者对酰胺单碳同系化反应的底物范围进行了考察（图3），结果显示无论富电子基团还是缺电子基团取代的芳基乙酰胺（ 4a-4u ）均能兼容该反应，以良好的产率得到相应产物，并且易与过渡金属反应的芳基溴化物（ 4d ）或硫醚（ 4i ）也能耐受该反应。与其它反应性FGs（如：氰基（ 4k ）、酯基（ 4l ）、磺酰胺（ 4m ）、大位阻新戊酰胺（ 4n ）、二芳基酮（ 4aa ））相比，DG缩合和异构化步骤对酰胺表现出优异的选择性，尽管烯基（ 4o ）和硅烷（ 4p ）取代的酰胺缩合产率较低。此外，萘（ 4v、4w ）、噻吩（ 4x ）、吡啶（ 4y ）、喹啉（ 4z ）、酮洛芬衍生物（ 4aa ）和萘普生衍生物（ 4ab ）取代的酰胺也能有效地实现单碳同系化反应。值得一提的是，酰胺上氮取代基也可以耐受多种官能团，包括：双环胺（ 4ac-4ae ）、哌啶（ 4af ）、吗啉（ 4ag ）、哌嗪（ 4ah ）、二甲胺（ 4ai ）和 N-甲基苄胺（ 4aj ），但DG安装/水解对空间位阻增加的底物来说效果稍差。

图3. 单碳同系化反应的底物拓展。图片来源： Science

其次，作者探索了酰胺多碳同系化反应，研究发现酰胺与高级烷基卤化物的α-烷基化反应可以顺利发生，但是长距离迁移却存在以下问题：1）酰胺部分周围空间位阻的增加可能会阻碍DG缩合；2）生成1,2-二取代的烯烃中间体，其对金属催化剂的结合亲和力低于末端烯烃；3）还原消除原则上可以发生在烷基链上的任何位置，进而产生复杂的异构体混合物。基于此，作者通过广泛的筛选，发现DG缩合反应在高温和较高的PPSE和DG负载量下仍能以高产率进行；而用SIDibp配体（异丁基取代SIDep中的乙基）进行反应时对于长距离迁移更有效（图4）。在最优条件下，α-乙基取代的酰胺 6a 能以60%的产率获得直链二碳同系物 8a ，并且带有不同FGs的底物均可有效参与该反应（ 8b-8j ）。此外，该策略还能实现3-、4-、5-、6-碳同系物（ 8k-8p ）甚至10碳（ 8q ）和16碳（ 8r ）同系物的构建，并且上述所有实例中均获得优异的线性选择性，而无任何明显的（<5%）支链中间体。

图4. 多碳同系化反应的底物拓展。图片来源： Science

接下来，作者通过一系列衍生化来展现“钩-滑”策略的实用性，具体而言：1）利用该策略实现了复杂生物活性AMPA受体（AMPAR）-正变构调节剂 9a 的单碳、二碳、三碳和四碳同系化反应（图5A），从而避免了不同羧酸底物的多步合成；2）鉴于酸性后处理可直接生成羧酸，因此作者通过一锅法（即双去质子化、缩合、Rh催化的迁移、酸性水解）开发了羧酸同系化方法（图5B），并成功地将多种药物分子转化为无支链类似物（ 5c-5e ）；3）从市售伊索克酸 11a 出发，利用“钩-滑”策略成功地获得了单碳、二碳、四碳和六碳同系物（图5C），并且酮羰基和苄基醚FGs在此过程中保持完整；而先前的方法则需要合成不同类型的苯酚底物。类似地，利用该策略还可以制备用于糖尿病治疗的合成G蛋白偶联受体120（ GPR120 ）激动剂 TUG-891 的同系物。

图5. 合成应用。图片来源： Science

为了进一步探究反应机理，作者进行了氘标记实验（图6A），结果显示β-和α-氘代底物均产生氘同位素沿脂肪链均匀分布的产物，进而表明发生了快速且可逆的β-H消除和重新插入过程。其次，两种结构相似的底物进行交叉实验时产生了等量的两种所需产物以及两种交叉产物的混合物（图6B），这表明烯烃中间体和Rh氢化物之间的配位不稳定，足以进行分子间交换，从而解释了 [Rh (C ₂ H ₄ ) ₂ Cl] ₂ 作为催化剂时副产物 3a′ 的生成。如图6C所示，作者还进行了密度泛函理论（DFT）计算，结果表明：1）相对于底物配位的Rh(I)配合物（ Int1 ）而言，C-C键氧化加成步骤的活化能垒为18.0 kcal/mol，这比衍生自环戊酮的相应势垒高~7 kcal/mol，进而表明α-支链酰胺的C-C键活化是一个相对缓慢的步骤；2） Int2 经β-H消除产生具有不稳定苯乙烯配位的18 e ⁻ Rh氢化物 Int3 ，其中苯乙烯解离生成 Int4H （可二聚为 Int4H-二聚体 ）是放热过程，这些稳定的Rh氢物种与氘标记和交叉实验中的发现一致；4）重新插入步骤显示出与初始C-C键活化步骤相似的活化能，然后进行还原消除便可得到最终产物。基于计算结果，所有步骤均具有相对较低的势垒，直链和支链脒之间的相对能量差（即反应的总自由能变化）为-4.0 kcal /mol，进而表明线性产物在热力学上更稳定。此外，作者还考虑了其它可能的副反应，其中苄基C-H键活化会产生不太稳定的中间体，而C-N键活化在动力学和热力学上均不利。对于多碳同系化反应，作者对比了 7a 的几种不同还原消除过渡态（图6D），结果显示与苄基（ TS-A ）和末端位置（ TS-C ）的反应不同，内部位置的还原消除（ TS-B ）由于空间位阻增加和缺乏苄基稳定性而表现出更高的活化能，导致不期望的支链中间体的总能垒（24.0 kcal/mol）远高于线性产物能垒（19.3 kcal/mol），进而解释了在多碳同系化反应中观察到的优异线性选择性（图4）。

图6. 机理研究。图片来源： Science

总结

董广彬教授团队利用“钩-滑（hook-and-slide）”策略实现了酰胺（羧酸）的增碳同系化反应，其具体过程是在酰胺的α-位进行烷基化，“钩住”希望插入的烷基链，然后进行高度选择性的支链异构化以实现酰胺迁移到新引入的烷基链末端（即，沿钩住的烷基链“滑行”）。该策略不仅可以高效构建多种复杂生物活性分子的同系物，而且增长链长完全由第一步烷基化试剂决定，最长可达16个碳。该策略设计精巧，有望应用于更多的酰胺骨架编辑反应。

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