国内渔药代谢动力学研究现状

动物医学进展,2010,31(12):138-143Progress in Veterinary Medicine国内渔药代谢动力学研究现状张洪玉,赵明军’,周状(中国水产科学研究院,北京100141)摘要:经过近10年的发展,我国渔药代谢动力学研究有了长足的进展,截止目前,已经对近30种渔药进行了研究。论文概述了土霉素、氟苯尼考、磺胺甲基晤唑、恩诺沙星和诺氟沙星等5种常用渔药的代谢规律,包括影响因素、消除规律等研究情况,并对当前渔药代谢动力学研究的问题进行了探讨与分析。关键词:渔药;水产动物;代谢动力学中图分类号:S948文献标识码:B文章编号:1007-5038(2010)12-0138-06在渔用药物代谢动力学方面,国内起步较晚,直以上药物中氯霉素、呋喃唑酮、环丙沙星等药到上世纪末,我国才有组织地进行这方面的研究。物已被我国列为水产养殖禁用药,但它们的代谢动近10年国内学者们做了大量的研究工作。据初步力学研究方法和结果,为其他渔药的研究提供了参文献统计,国内有关渔药代谢动力学的研究报道有考,并为我国渔药监管提供了科学依据近150篇,涉及近30种药物和20多种水产动物。2抗菌药剂的代谢动力学研究本文对近10年来我国渔药代谢动力学方面的研究细菌性疾病是水产动物中最为常见、危害最为做了梳理总结,旨在为渔药代谢动力学进一步发展严重的一类疾病抗菌药也是生产上最常用的渔药提供参考。我国已对重要的抗菌渔药进行了比较深人的代谢动1主要研究药物力学研究。经过近10年的发展,水产药物代谢动力学已经2.1土霉素涉及到包括土霉素( Oxytetracycline,OTC)、氯霉素20世纪90年代,土霉素是挪威等欧美国家的( Chloramphenicol,CAP)、氟苯尼考( Florfenicol,重要抗菌药物,然而长期使用,药物残留会造成人体FF)、四环素( Tetracycline,TC)、磺胺甲基吒唑(Sula-肝损伤、免疫力降低及产生耐药菌等危害,已逐渐被methoxazole,SMZ)、磺胺间甲氧嘧啶( Sulfamonome-其他抗菌药取代。国内学者通过口服给药和注射给thoxiun,SMM)、磺胺二甲嘧啶( Sulfadimidinum,药两种方式在草鱼、鲫鱼、鲶鱼、罗非鱼、牙鲆、大菱SM)、磺胺喹啉( Sulfaquinoxaline,SQ)、甲氧苄啶鲆、黑鲷、中国对虾等8种海水、淡水水产动物上进( Trimethoprim,TMP)、瞟喹酸( Oxolinic acid,OA)、行了土霉素的代谢动力学研究。氟甲喹( Flumequine,FQ)、恩诺沙星( Enrofloxacin土霉素用于防治水产动物细菌性疾病,在体内ERFX)、诺氟沙星( Norfloxacin,NFLX)、环丙沙星的消除速度较慢。在大菱鲆血液、肌肉中的半衰期( Ciprofloxacin,CPFX)、达氟沙星( Danofloxin)麻保(T1/a2)分别为219.972h、325.427h(16℃),黑沙星( Marbofloxacin,MBF)洛美沙星( Lomefloxa-鲷、罗非鱼口、鲫鱼Tma分别为46.663、60.312、cin)、米诺沙星( Miloxacin,MLX)、氧氟沙星(Ooxa-129.04h。根据半衰期的长短,畜禽上将药物分为cin,OFL)、沙拉沙星( Sarafloxacin,SAR)、双氟沙星五类,如参照这个标准进行分类,可以将土霉素定为( Difloxacin,DIF)、呋喃唑酮( Furazolidone)、溴氯菊酯极慢消除类药物(T/>24h)。为了保证水产品的Deltamethrin,DM)、乙胺嘧啶( Pyrimethamine,安全上市,需要制定合理的休药期,目前较为公认以PYR)、甲苯咪唑( Mebendazole,MBZ)、阿苯达唑(Al-度日(Cday)来表示。在特定温度推荐休药期的时bendazol,ABZ)、阿维菌素( Avermectin,AVM)等近间,水30种渔药。HH中国煤化工消除速度将提高CNMHG收稿日期:2010-05-06基金项目:中央级公益性科研院所基本科研业务费专项资全项目(2008C008)作者简介:张洪玉(1981-)男,内蒙古通辽人,研究实习员,硕士,主要从事渔药研发工作。“通讯作者张洪玉等:国内渔药代谢动力学研究现状13910%。笔者认为根据这个比例换算并估算出其他温点叉尾血浆中吸收、分布和消除明显加快。周群度下的休药期,也是有一定的参考价值的。鉴于对兰等(也证明氟苯尼考在罗氏沼虾体内高温的代谢人体伤害以及产生耐药性等问题,土霉素终将会淡速度比低温的快。另外,盐度对氟苯尼考代谢的影出渔药市场。响也非常显著, Feng j B等(分别在淡水和海水2.2氟苯尼考(16.5‰)条件下给罗非鱼口服给药,结果表明淡水作为氯霉素的替代药物,具有广谱高效的抗菌组氟苯尼考的分布水平高于海水组,但消除速率比效果,国外已在虹鳟、大西洋鲑等水产动物上进行了海水组慢。系统深入的研究。1999年我国批准氟苯尼考为国给药方式对氟苯尼考的代谢动力学影响较大家二类新兽药,在水产养殖上可用于治疗鳗鲡爱德李静云等以静脉注射、肌肉注射和口服三种给药华氏病和赤鳍病(NY5071-2002)。随后,我国学方式研究氟苯尼考在中国明对虾体内的药代动力学者在罗非鱼、鲫鱼、斑点叉尾鲴、中华鳖、欧洲鳗鲡、(表1),静脉注射、肌肉注射两种注射给药方式的代中国对虾、南美白对虾、九孔鲍等8种水产动物上进谢动力学特征比较相似,与药饵给药方式的差别较行了代谢动力学研究,研究方法包括不同水温、不同大,且药饵投喂氟苯尼考的生物利用度(97.58%)高给药方式及不同剂量对代谢动力学的影响。于肌肉注射的生物利用度(90.20%);朱丽敏等0温度对氟苯尼考的代谢有一定的影响。冯敬宾研究肌肉注射和口灌两种给药方式在中华鳖体内代等研究表明,氟苯尼考在罗非鱼体内消除速度高温谢动力学时发现,口灌给药,吸收快,血药浓度高,维组快于低温组4;而低温组吸收利用效率高于高温持时间长,生物利用度高,而肌注吸收缓慢,血药浓组;刘永涛等认为随着水温升高,氟苯尼考在斑度低,且在体内消除缓慢(表1)。表1不同给药方式下氟苯尼考的代谢动力学参数Table 1 The pharmacokinetic parameters of Florfenicol in different administration methods中国明对虾中华鳖Fenner penaeus chinensisTrionyx sinensis药饵投喂administration时注射,肌肉注射Oral administrationministrationmixed in diet30Dose/(mg·kg-1)T0.0830.1060.0671.311.73AUc/[(mg/L)·h]0.75509.42mL-1)6.9706.3967.0910.63Tmax/h给药剂量影响氟苯尼考的消除代谢。王群等1鱼类全身性感染赤皮病、肠炎病等。国内对这类药给中国对虾连续5d口服高低剂量16mg/(kg·d)物研究最多的是磺胺甲基唑,已经在草鱼、彭泽和8mg/(kg·d)氟苯尼考药饵,高剂量组的消除速鲫、罗非鱼、中华鳖、鲈鱼、大菱鲆、罗氏沼虾、中国对44.71h和16.04h。虾和中华绒螯蟹等9种水产动物进行了研究氟苯尼考在多数水产动物体内代谢消除较快。磺胺甲基曙唑在大菱鲆凵以和罗非鱼(血液中徐力文等2研究表明氟苯尼考在九孔鲍体内吸收良的T1/为273.054h,8.70h,在中华绒鳌蟹肌肉、肝好,分布广泛,代谢消除快,其AUC为胰腺、精巢、卵巢组织中的T;/a分别为37.490h21.25mg/(L·h),t/a为3.61h;在罗非鱼体内也具113.721h、52.656h41.018h1,黑鯽肌肉Ta为有消除快的特点血浆和肌肉t分别为10.03h和12882hn。而在家兔体内T1为289h,比较而1091,而在南美白对虾等部分水产动物体内言,磺飞中国煤化工除时间长,代谢虽然吸收较快,但消除较慢,休药期在20d以上。较慢2.3磺胺甲基唔唑CNMHG易产生抗药性磺胺类药物是抗菌药物中最早应用于预防和治而与甲氧苄啶联合使用(SMZ:TMP=5:1,复方疗水产动物细菌感染的化学合成药,主要用于治疗新诺明),抗菌作用可增强数倍到数十倍,细菌耐药140动物医学进展2010年第31卷第12期(总第210期)性也大大降低,且甲氧苄啶不影响磺胺甲基曙唑在看出,复方新诺明在草鱼l(12.64h)、鲈鱼l鱼虾体内的代谢1。艾晓辉等一批学者利用复方新(38.299h)及罗氏沼虾(47.197h)体内消除较诺明进行了药代动力学研究(表2)。通过T/a可以慢。表2口服给药复方新诺明的代谢动力学参数Table 2 The pharmacokinetic parameters of SMZ- TMP after oral administration数草鱼鲈鱼罗氏沼虾ParaCtenopharyngodon idellusLateolabrax japonicusMacrobranchium rosenbergiiDose/(mg·kg-1)100T1/2g/hT/u/h7.2500.177TIn/h11,.744AUc[(mg/L)·b]2582.94138.400Cmax/(pg·mL-1)50.768Tmax/h2.9621.4792.4恩诺沙星期长达12个月,在欧洲鳗鲡养殖中应禁止使用恩诺恩诺沙星是第三代喹诺酮类药物,属广谱抗菌沙星。药物,我国已经广泛应用于畜牧及水产业。在草鱼恩诺沙星对鲤鱼等淡水鱼出血性败血症、烂鳃、鲤鱼、罗非鱼、欧洲鰻鲡、眼斑石首鱼、大菱鲆、中华肠炎等具有较好的治疗效果。为了指导临床用药,绒螯蟹、中国对虾、罗氏沼虾、锯缘青蟹和菲律宾蛤张雅斌等在鲤鱼体内进行了药代动力学研究,药时仔等11种水产动物上进行了相关代谢动力学方面数据符合开放式一室模型,其AUC的研究。45.055(mg/L)·h、Cm,=2.147以在中华绒螯蟹研究最深入,分析了水温、剂0.2015h、T1ax=13.6513h。研究表明,腹腔注射量、性别等因素对代谢动力学的影响。恩诺沙星在给药方式比口灌给药吸收快,血药达峰时间短,达中华绒螯蟹体内分布迅速,但消除较慢。以峰浓度高,在给亲鱼或者名贵鱼进行腹腔注射治疗5.0mg/kg肌注,在肝脏、肌肉、血液中的T1/分别时,应适当降低药物剂量,增加给药次数。为92.42、64.86、52.39h2,远远高于中国对虾相2.5诺氟沙星关组织的T1/23(肝胰脏52.70h、肌肉19.70h、血液又名氟哌酸,是第一个上市的第三代氟喹诺酮7.03h);其代谢动力学参数与水温呈显著的相关类抗菌药物犹菌谱较广。欧盟、美国等尚未批准诺性:T1/、T1/、AUC与温度呈负相关,CL与温度呈氟沙星用于鱼类,我国已经广泛使用诺氟沙星治疗正相关2);T1与其性别关系不大(2,但与药物剂细菌性败血症、肠炎、溃疡等。并在草鱼、鲤鱼、鲫量有关, Tang J等{分别以10.0mg/kg、鱼、奥尼罗非鱼、中华鳖、大菱鲆、牙鲆、鲈鱼、大黄20.0mg/kg肌肉注射中华绒螯蟹,T1/分别为鱼、斑节对虾、南美白对虾和淡水青虾等12种水产21.3mg/kg、12.3mg/kg,差异较大。 Fang W H动物进行了代谢动力学研究等2研究了恩诺沙星在锯缘青蟹体内不同温度下的不同的给药方式仍是主要的研究方法。从表3代谢动力学,结果表明26℃的Tk(1.1h)、Ta数据可以看出,诺氟沙星的不同给药方式代谢动力(1.5h)、T1/a(56.6h)显著快于19℃的T1学参数差异较大,表现在房室模型和参数上:肌注(3.7h)、T1a2(4.5h)和Tu2(79.1h)水剂口灌鲤鱼房室模型为开放性二室模型,而混饲不同水产动物恩诺沙星的消除代谢差异较大。口灌为开放性一室模型,药代动力学参数T/a、菲律宾蛤仔体内消除较快,在血液、鳃、内脏团、足、T1/u、AUC、Cm、Tm相差数倍,甚至数十倍2闭壳肌中的T1/分别为6.284、5.889、6.4服给药与生产用药最为接近,郭海燕等一批4.516、3.679h,休药2d即可满足残留限量要求(最学者中国煤化工力力学。推测由于大残留限量50g/kg)23;在罗氏沼虾2和欧洲鳗中华CNMHG其体内代谢与草鲡2体内消除较慢。尤其在欧洲鳗鲡肌肉中代谢相鱼1、m左長人(衣4),水产动物中,在中华当缓慢,若以0.01mg/kg残留限量为标准,其休药鳖体内吸收最慢(3,消除最快,体内维持有效时间较张洪玉等:国内渔药代谢动力学研究现状长(24h后达044gg/mL);而在草鱼、大黄鱼、在大黄鱼体内T1为1543265h,在使用过程中要鲈鱼体内,其Ta和T1k较短:T1较长,尤其注意残留及休药期。表3不同给药方式诺氟沙星在鲤鱼体内的代谢动力学参数Table 3 The pharmacokinetic parameters of Norfloxacin on Cyprinus carpio in different administration methods给药方式肌肉注射水剂口灌混饲口灌Metbods of administrationIntramuscular administrationOral administration mixed in dietDse/(mg·kg-1)房室模型二室开放模型室开放模型一室开放模型Compartment modelTwo-compartment open model Twocompartment open model One-compartment open modelT1/2.(h)0.12793.4071T1/ag/h3.403277.12392.0213T1/2ka/h0.0067AUc/(mg/L)·h24.9481150.60296.8183Cmax/(pg·mL-1)16.89925.79981.72170.03220.73001.45l9衰4口服给药诺氟沙星的代谢动力学参数Table 4 The pharmacokinetic parameters of Norfloxacin after oral administration参数中华鳖大黄鱼Parametersctenopharyngodon idellus Pseudosciaena polyactis Lateolabrax japonicusT/℃26Dose(mg·kg-1)44.751154.326515.0960.7030TI/./h0.5081AUc(mg/L)·h]41.379.254597.80381.978Cm/(g·mL-1)1.11430.2500.40271.313在实际生产中,注射法、口服法、药浴法存在着度15‰[0.6406L/(kg·h)]时CL为1‰各种不足,尤其对于苗种时期的水产养殖动物而言,[0.3327mL/(kg·h)]时的两倍以上3种方法均起不到很好的疗效。20世纪90年2.6其他抗菌药物代谢动力学研究代初, Mohney L等提出“生物包囊法”,即将药物通磺胺二甲嘧啶作为杀菌剂在生产上也较常用过食物链由卤虫等转运到鱼虾体内,从而达到防病然而其药代动力学方面的研究不多。艾晓辉等测定治病的目的。这种包有药物的饵料生物则称之为了磺胺二甲嘧啶在银鲫血浆、肌肉及肝脏等组织中“生物包囊”。国内学者曹立民等利用诺氟沙星强化的浓度。结果表明,磺胺二甲嘧啶在银鲫体内的药的“生物包囊”生物——卤虫投喂凡纳滨对虾,结果代动力学最佳数学模型为一级吸收一室开放模型,表明诺氟沙星在凡纳滨对虾体内吸收较迅速(肌肉其T1/2k为0.665h,T1/a为12.961h,Canx为T1为0.130h),代谢较快。“生物包囊法”对研究79.777pg/mL。药物在水产动物苗种阶段的代谢动力学开辟了新的瞟喹酸和氟甲喹都属于喹诺酮类药物,在水产养途径殖中应用广泛。梁增辉等以单次血管注射鳗鲡喹盐度对诺氟沙星在南美白对虾体内代谢影响表酸和氟甲喹,其代谢过程均可以用一级代谢二室模现在消除阶段。房文红等探讨了盐度对南美白对虾型来描述,喹酸的T12n为0.18h,T1a为14.84h,药代动力学的影响,研究发现在盐度1‰和15‰CL为0.07L/(kg·h);氟甲喹的T1an为0.19h下肌肉注射给药后48h的血药浓度变化趋势基本T1中国煤化工h),结果表明这相似,在给药后2min血药浓度达到最高峰,且峰浓两种CNMHG度相近,t1/t也较相近,分别为0.07h和0.052h逐步开发和使用但两种盐度下部分药动学参数差别较大盐度1‰的新型合成抗菌药物,我国广泛使用的氟喹诺酮类(4.208h)时T明显长于盐度15‰(1.140h),盐仅有诺氟沙星和恩诺沙星。洛美沙星、沙拉沙星、氧142动物医学进展2010年第31卷第12期(总第210期)氟沙星等一批新氟喹诺酮类药物在畜禽上广泛使普遍。我国水产养殖具有水质差、养殖密度大等自用,如洛美沙星对奶牛疾病治愈率达9386%,沙拉身特点,全盘引用国外标准并不可靠。而同种药物沙星对鸡白痢、大肠杆菌病治愈率均超过93%效果在不同种属的水产动物体内的代谢差异较大将某显著,已经引起水产工作者的注意0。沙拉沙星、一药物在一种动物的药代动力学结果应用于其他动米诺沙星等已经在国外水产得到了广泛应用,然而物是很危险的。而经验给药就更缺少科学性。今后这些药物在水产上的研究才刚刚起步,要在国内广需要继续加大这方面的基础性工作。泛应用还有许多的工作要做。药物代谢动力学研究中的给药方法脱离生产上3杀虫剂的代谢动力学研究的给药方式。在各种给药途径中,拌饵投喂和药浴杀虫剂在我国渔药市场占有很大比例,然而药给药与水产养殖用药最为贴近,也是真实反映养殖代动力学方面的研究较少,远远落后于生产实践仅过程中药物在水产动物体内吸收、分布代谢和排泄仅局限在甲苯咪唑阿苯达唑、溴氯菊酯和阿维菌素过程的方法。而口灌、肌肉注射、血管注射法等给药等几种药物。廖碧钗研究表明,甲苯咪唑在欧洲方法多在畜禽上采用,与水产养殖差异较大,不能完鳗鲡体内吸收迅速、分布快但消除较慢,其Ta为全对生产给药提供指导。因此需要更多的关注与生6.051h,以0.02mg/kg为最高残留限量,休药期不产贴近的给药方式,这样才能更好的科学指导实践。低于48d;甲苯咪唑在鲫鱼体内吸收和消除均缓慢水生动物多是变温动物,以水为载体,影响渔药半衰期长其药动学参数Tm为16.202h,T1为代谢的因素比陆生动物复杂得多。水温、PH、溶氧、18.582h,休药期至少为24d;溴氰菊酯在欧洲鳗硬度、盐度、碱度等都会影响药物的代谢,目前我国鲡血浆和肌肉中的T1a2较长,分别为148.296b、还缺乏研究渔药代谢动力学的水环境标准,因此,对386.912h,以肌肉组织作为残留检测的靶组织,以于相同渔药的研究由于条件不同结果可能不同,学10gg/kg为最高残留限量,建议休药期不低于者们已注意到这个问题。但目前对这方面的研究涉9d39。及不多渔用药物通常是通过水体给药,水及生物组成4问题及展望了是整个渔药运转、分解系统,将目标动物独立研究我国渔药代谢动力学研究在近10年发展迅速,药代动力学,作者感觉可能还存在一些问题。是否填补了国内许多渔药代谢研究的空白,然而仍存在应将整个水环境作为一个药物系统考虑还需要进着许多问题,主要有以下几个方面步的探讨杀虫剂的代谢动力学研究不足。目前的研究主参考文献要集中在抗生素等抗菌药物,这只从抗生素方面满[1郑增忍,赵思傻,邹明,等.土霉素在大菱鲜体内药代动力足了药物残留控制的要求。而我国养殖生产大量使学及残留消除规律研究[].中国农学通报,2008,24(10);559用杀虫剂(约占渔药使用量的30%),如敌百虫、阿维菌素、甲苯咪唑阿苯达唑等药物的代谢动力学研究[21于相满,张其中,叶柏喜,等土霉素在奥尼罗非鱼体内的药还不多见,这是水产品药物残留安全管理的很大隐【3]张其中,李雪梅两种给药方式下土霉素在解体内的药物动力学参数比较[门.淡水渔业,2006,36(2):47-48缺乏在治病角度的药代动力学研究。现有研究[4]冯敬宾,李刘冬,贾晓平.氟苯尼考在罗非鱼体内的药物动力的方向主要是研究药物在水产动物血液、肌肉、肝脏学「.南方水产,2006,2(5):25-29等组织内的药物分布、吸收、消除等规律变化,个别[5]冯敬宾,贾晓平.2种水温条件下罗非鱼体内氟苯尼考的药物研究涉及渔药的休药期。严格意义上讲我国还没m比收门南方水产,208495有从疾病治疗角度,针对水产动物疾病器官(组织)体内的药代动力学研究[J水生生物学报,2009,33(1):1-6.靶目标的药物代谢动力学研究[门]周群兰,尹文林,何义进,等.不同温度下氟苯尼考在罗氏沼药动学研究的动物对象不能满足生产和水产品虾体内的药物代谢比较[湖州师范学院学报,2009,31(2):质量安全管理的需要。我国水产养殖种类初步统计有100多种,而研究较多的诺氟沙星、恩诺沙星等研83TH中国煤化工CN Oticus x o aureus)究对象也不过10多种,而在生产上给药,制定休药a single oral administration in freshwater and seawater at期等多参考国外用量或将某一种药物在一个动物的28℃[J. 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This paper reviewed the pharmacokinetics offive common fishery medicines, oxytetracycline, florfenicol, sulfamethoxazole, enrofloxacin and norfloxa-cin, inclnding their metabolic influencing factors, elimination rules. Furthermore, the problems in st udy offishery medicine pharmacokinetics were discussed.H中国煤化工ey words: fishery medicine; aquatic animal pharmacokinetCNMHG