时辰药代动力学研究进展

1342CHINA TROPICAL MEDICINE5N,.6 September2005中国热带医学200年第5卷第6期[研究进展]时辰药代动力学研究进展Advance in the research of time pharmaceutical dynamics. WANG He-fang, HUANG Chun-xin.(HainanProvinicial People's Hospital, Haikou 570311, Hainan, P. R. China)王和芳,黄春新摘要:时辰药代动力学是指不同时间给药可能产生药物不同的吸收、分布、代谢和排泄过程,导致药物体内过程及药代动力学参数等存在着昼夜节律差异。本文综述了近年对体内过程药物浓度-时间相关性得出药代动力学参数变异产生的机制、时辰药代动力学研究方法及在药剂型设计和临床应用等方面的研究进展。关健词:时辰;药代动力学;研究中圈分类号:R969.1文献标识码:A文章编号:1009-9727(2005)06-1342-0节律活动是生命的基本特征之一,生物的生命活动受昼夜者,19:00时给药较7:00时给药吸收率可增加一倍;服用茶碱节律的影响。研究证明,人体许多生理功能存在明显的昼夜节以清晨1:00时吸收率最大,但以7:00时服用血药浓度值最律( Circadianrhythm),机体组织活动的每日节律性而导致药物药高6。代动学发生改变,这种改变与药物治疗有密切关系。动物实某些心血管药物如普奈洛尔,速释型单硝酸异山梨酯和速验证明,在昼夜不同时间分别给予实验动物同剂量的药物,其释型硝苯地平,其峰浓度和对血压、心率的峰效应不相吻合,表药效药代动力学、毒性均具有明显差异。不同时间服药可能明至少在心血管药物,时辰物代动力学不是其血压、心率效应产生不同的吸收、分布、代谢和排泄过程,导致药物体内过程及昼夜时相依赖性的主耍原因。速释单硝酸异山梨酯早晨给药药代动力学参数等存在着昼夜节律差异13)。时辰药代动力时,所致体位性低血压最明显早晨给药其峰值时间显著短于学是指在自然昼夜实验条件下,在一天的不同时间给予药物,傍晚给药。纳多洛尔9:00口服后的达峰浓度是20:00时的2研究药物浓度-时间相关性得出药代动力学参数(4。近年来倍(18893g/ml)(7)。测得口服舒马坦傍晚服用的生物利用度时辰药代动力学研究中,涉及的药物有激素类、抗哮喘药物抗约比清晨降低30%。普萘洛尔于男性试验者口服,140时生素、抗癌药抗心绞痛药、抗高血压药(B受体阻断药、钙通道服用血药浓度值最低拮抗剂、有机硝酸盐、血管紧强素转化酶抑制剂)治疔胃肠病除口服外,肌注、透皮眼部用药其吸收也受到昼夜节律的的药物、非甾体抗炎药、免疫抑制剂鸦片制剂以及治疗精神病影响。哌替啶在6:00-10:00时肌注较18:30~23:00时的吸的药物等3)。收速率高35倍在临床实际中,医务人员应根据机体对药物反应的节律性1.2药物分布的时辰差异药物分布受多种因素影响,主要等时间因素来确定最佳的给药时间和剂量,以提高疗效和减少由血浆及组织蛋白的结合率以及药物穿过细胞膜的分配系数毒性。现对时辰药代动力学的机制数据处理模型以及它在剂决定。药物被吸收进入体内后要与血浆蛋白结合形成复合物型设计和临床应用等方面的情况作一综述而暂时失去活性,只有当药物与血浆蛋白解离成为游离型才能时辰药代动力学的机制发挥药理作用。影响药物与血浆蛋白结合的因素有温度、pH药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄过程受人体生理功能值、药物的理化性质以及血浆蛋白的浓度昼夜节律变化的影响。般健康成人血浆蛋白水平有较大幅度的昼夜节律改变11药物吸收的时辰差异药物的吸收机制包括被动扩散、其峰值在16:00时而谷值在4:00时,而老年人稍有不同峰值主动转运、饱饮。被动扩散是其中最重要的一种方式。口服给大约在8:0,谷值仍在4:00时,峰谷浓度可相差20%。对于那药后,药物吸收受药物理化性质、生物膜面积与结构、胃排空、些具高结合率(>80%),而表观分布容积小的药物,血浆蛋白pH值、胃的蠕动以及胃肠道血流量的影响。胃酸分泌、胃液结合率(PB)的昼夜节律变化将明显影响其治疗效果,具有显著pH值、胃肠蠕动强度、胃排空时间以及胃肠血流量均呈昼夜节临床意义律性,从而导致一些药物吸收的时辰差异。研究表明,人体对些酸性药物如磺胺二甲基嘧啶、环己巴比等,在夜间与多数脂溶性药物(如吲哚美辛、保泰松、呋喃苯胺酸等),一般清血浆蛋白结合率低,分布容积则明显提高,而碱性药物似乎规晨吸收比傍晚为佳。研究还表明健康人7:00时口服吲哚美辛律性更强。在人体内2:00-6:00时血浆游离苯妥英钠或丙戊比19:00时服药血浓度值要高得多,为使病人易于耐受,又考酸含量最高,而血浆中游离型地西泮最低浓度则在早晨出虑机体对吲哚美辛感受性晚间稍差,所以每日总量不宜分几次现。中国煤化工律性,最高值在下午最平均给予,晚间宜酌情增加用量。B-甲基地高辛在10:00时低值CNMHG原因是血浆蛋白的量在口服,血浓度上升较慢,峰值较低,但可达最高生物利用度,如不同的时同存在差开。里丁约初可血浆蛋白亲和力对这种15:00-16:00时给药,血药浓度峰值可达最高。服用铁剂的患差异的影响,目前还未见报道。研究药物与血浆蛋白结合的时作屴数据省人民医院药学部,海南海口57031中国热带医学2005年第5卷第6期 CHINA TROPICAL MEDICINE Vo,5No,6 September20051343性变化,只有对高结合率药物(结合率在80%以上)才县有齿动物在晚上肾排泄率较高。重要的现实意义6。药物的理化性质也是影响肾排泄的重要因素。例如亲水1.3药物代谢的时辰差异药物在肝中的代谢取决于肝内药性药物主要由原型经肾脏排泄,这些药物肾排泄的变化由肾功物代谢酶的活性和肝脏的血流量,一些消除速率高的药物(如能的昼夜变化而引起,所以亲水性药物(如素他洛尔、阿替洛利多卡因、普萘洛尔)的代谢主要与肝血流量有关,肝血流量的尔)的肾排泄在生物活动期较快,而大鼠夜晚肾排泄较快。肾昼夜变化引起肝灌注的改变,从而使药物清除存在时间差异;排泄在一定程度上也依赖于药物的离子化,受尿液pH值时间另一些消除速率较低的药物其生物转化则主要依赖于肝内药性变化的影响,如苯丙胺为碱性药物,在夜间或早晨尿液pH物代谢酶活性。值低(即偏酸性)的时候其尿排泄率高,而白天因尿pH值高肝血流量昼夜变化导致药物清除率的时间性差异。健康其排泄率低。酸性化合物则相反,如磺胺异丙嗪(pK=5.5)的受试者仰卧位肝血流量呈昼夜节律性,8:00时肝血流量最高。t在白天为13h,夜间为35.0he早晨胃肠道血流量高于傍晚,这可解释亲脂性药物早晨与傍晚2时辰药代动力学研究的新模型给药相比,Cn较高和/或t较短。咪达唑仑属苯并二氮苹类Aronson等人建立了一种含余弦时间变量参数的药代动力药物,人体的血浆清除率早晨较髙。硝苯地平18:00时给药学模型来评价非甾体抗炎药的时辰药代动力学,结果发现其节后,家兔血中药时曲线下面积( Area under concentration-time律差异主要是由吸收的时辰差异引起。最近cns等提出curve,AUC)值最小,因家兔肝血流量此时最大,硝苯地平口服了一种新的分析方法,即将离散事件(食物)同非参数函数后代谢快( spline函数)结合来定量研究昼夜节律和食物对尼古丁清除率动物研究已证实肝、肾、脑中的许多代谢酶其活性存在昼的影响,他们将清除率(CL)作为时间的函数[CL(t)],划分为3夜节律变化,与药物反应方面的差异有关。李德淳等0测定部分:基线值(1)昼夜变异、食物影响。肝微粒体药物代谢酶:细胞色素P-450总量、 NADPH-细胞CL(t)=[0,+circadian(o)J[1+ meal(t)]色素C还原酶和二甲基亚硝胺脱甲基酶3项指标在24h中8circadian(1)和mel(t)采用参数、半参数模型进行拟合。个不同时间点的变化情况,发现有一定的节律性,其峰值在参数模型: circadian(t)=2Sin[2r(t+3)/(m21:00~0:00,6:00时最低,此后呈缓慢上升,统计显示3个指ω是24h内消除率节律因素的周期,2指振幅、3指相位标在不同时相存在显著性差异。有学者发现大鼠肝中环已烯mea(1)=590,/(04-03)(e-(-)-e-()t>4巴比妥氧化酶活性呈昼夜节律性,该酶在22:00时活性最强0t≤t此时给予环己烯巴比妥诱导大鼠睡眠的时间最短。有研究指第k次进餐时间,04、3和日指模型特征参数。认为与氨基比林、对硝基苯甲醚等药物失活有关的酶活性均存半参数模型: circadian(t)采用一个周期性的3次 spline函在昼夜节律性变化,一般2:00时达高峰,14:00时降到最低,而数表示mea(t)=S(t-4)t>4且这种酶的节律变化均从属肾上腺皮质激素的昼夜节律。因为切除肾上腺或给予外源性皮质激素使体内皮质激素水平维结果显示参数和半参数模型对资料的拟合较假设药物清持恒定的动物,上述节律消失。又如,磺胺类药物16:00时给除率恒定的两室模型为优,而使用 spline函数比参数模型更合药,血浆峰浓度较其他时间高,但乙酰化率也高,而在4:00时、理,它能估计食物影响何时结束而参数模型只能显示一个渐近14:00时和20:00时服药则乙酰化率很低。6:00时服用阿司匹衰减。并且采用 spline函数拟合显示尼古丁清除率的节律变林,其消除减慢,半衰期相应延长,药效也增高;而于18:00化并非呈一个简单的余弦曲线,而是在18:00~3:00出现一个22:00时服用该药则效果较差{1平台。这个研究较好地解释了食物同药物药代动力学节律变早晨(9:00h)安定和N-去甲基安定水平较高,提示安定化之间的复杂关系。类药物脱羧和水解反应具有节律性。测定人体去甲替林及其Shappell等.用药代动力学-药效学链式模型(rK主要代谢物10-羟基去甲替林血浆浓度,发现早晨服药的血 PDmod)对右旋甲基苯异丙胺人体时辰药代动力学和药效学药浓度较傍晚高,说明羟化反应存在昼夜变化。相反,硝苯地进行研究,结果表明,服药后受试者的识别追踪能力、抗疲劳程平转化为硝基吡啶代谢物的人体内氧化过程似乎不呈昼夜依度较服药前明显提高,并且白天改善效果更显著。但采用PK从性。人服缓释吲跺美辛的研究表明20:00时给药比8:00时PD model对识别追踪能力这个指标进行拟合,计算出的药效或12:00时给药的血浆吲哚美辛水平稳定得多,后两个时刻给学参数却无显著时辰差异,说明该模型不能准确预测甲基苯异药,血浆吲哚美辛含量较高。傍晩绐药时,血浆去甲基吲哚美丙胺浓度-效应之间的相关关系辛水平明显较高,表明肝中吲哚美辛去甲基化反应速率存在昼3时辰药代动力学研究的方法学问题夜差异开展时辰药代动力学研究必须对很多变异因素加以控制,最近Ohmo等通过测定尿中6-羟基可的松与可的松包括药物击自开产命马花各件之比来研究人体细胞色素P-4503A酶(CYP3A)活性的节律变3.1药中国煤化工化,发现代谢物与药物之比在24h内变异显著,平均相差2.83.1.ICNMHG影响食物组成及数倍,说明人体CYPA酶活性存在一定的节律性。量影响药物吸收,而很多时辰药代动力学资料可用吸收的时间14药物排泄的时辰差异许多药物及其代谢物都由肾脏排性差异做出部分解释,故研究中宜严格控制膳食。可通过研究泄,肾排泄率因肾血流量、肾小球滤过率和尿液pH值的节律空腹受试者或患者(空腹时间间隔保持恒定),来减少食物因素变化而呈明显昼夜节律性。在生物活动期肾功能比较高,因此的影响。食物对药物吸收的影响,与药物理化性质也有关。在人在白昼数提寄,而啮齿动物的活动期在晚上,所以呐时辰药代动力学研究中,须严格控制膳食及空腹习惯1344CHINA TROPICAL MEDICINE Vol.5No,6 September2005中国热带医学2005年第5卷第6期3.1.2药物剂型的影响健康志愿者早晨服用速释型单硝酸大鼠早晨给药血药浓度较高。异山梨酯比傍晚服用的L明显短,而该药的缓释制剂则无这3.4确定给药时间点种差异。故在时辰药代动力学研究中,做出时间性影响可能的34.1研究中的时间点最好选择ld内的数个时间点,仅限结论前,必须考虑药物剂型种类。于两个时间点可能漏检时间差异。如果只能选择两个时间点,32研究对象相关因素宜根据预实验或根据生物标志物节律峰时或谷时相关的某个32.1年龄多数时辰药代动力学研究以健康成人为对象。时相加以选择。如在夜间性哮喘或原发性高血压(血压峰值在机体对茶碱处置与年龄有相关性如儿童比成人显著,但这种差白天)和继发性高血压(血压峰值在夜间)中,也可考虑药物治异依赖于药物的剂型,对于1次/d的缓释茶碱,在儿童和成人疔的实际问题均存在时间依赖性药代动力学差异,而对于速释茶碱,昼夜时342药代动力学时间性差异的预测性大鼠研究结果表间依赖性差异更明显。老年人的茶碱和地高辛的时辰药代动明,药物理化性质(如脂溶性或亲水性)可影响药物的时辰药代力学不受年齡的影响,但吲哚美辛的时辰药代动力学形式老年动力学形式,低水溶性药物(如吲哚美辛、呋塞米等)存在吸收人不同于成人的昼夜差异;水溶性药物(如安替比林、氢氯噻嗪等)没有吸收3.2.2性别常规和时辰药代动力学研究中主要选用男性。的昼夜差异,但请除率有时间依赖性。成人劳拉西泮的时辰药代动力学性别差异无显著性。女性月4时辰药代动力学与剂型设计经周期影响药代动力学研究如安替比林、卡马西平、硝基安定、按照时辰药代动力学特点来设计药物输送系统,这是剂型扑热息痛和苯巴比妥的药代动力学不因月经周期而变化;乙醇研究中的一个新领域。如将尼古丁透皮贴剂用于戒烟治疗时,和水杨酸类药物在月经周期中间阶段吸收较慢;甲喹酮代谢在希望在体内达到恒定血药浓度,但因其清除率存在节律变化排卵期高2倍;苯妥英在癫痴女性月经周期末阶段消除较快;(夜晚低白天高,相差约17%)加之受食物影响导致尼古丁茶碱在哮喘女性月经周期中间阶段C_最高,平均残留时间最血药浓度波动大,个体输人速率变异从50%到180%。 Gries小、2最短;酮洛芬在动物的动情周期中药代动力学无显著变等1通过一系列模拟和分析,设计了既具冲击剂量又能维持24h恒定血药浓度的尼古丁透皮给药系统(TDDS)。它显示出33,23病理患病期间生物节律可改变,故可能影响药物的部分:最初4h按4001gh速度快速释药,以迅速提高尼古丁时辰药代动力学。如癫痫女患者苯妥英钠的药代动力学不同的体内浓度;然后释药速率降至约15004g/h,维持尼古丁血药健康者,且对于月经期癫痴女患者还依月经周期阶段不同而浓度在17wg/m达24h;每餐后2h内释药速率短暂增加。变化。癌症、炎症时,血浆蛋白的结构有昼夜时间改变,从而影晚期乳腺癌患者恒速注射阿霉素,血药浓度呈节律变化响药物蛋白结合率而应用程序植入泵,使滴注速率按正弦曲线变化,血药浓度随324姿势和运动人站立和卧位的肝血流量相差60%。泵给药形式而变,这样可在患者耐受性高时输送更多药物,大站立45min后,总苯妥英钠血浆浓度即增加。运动使普萘洛尔大提高了抗肿瘤的效果。对于需准确控制血药浓度的药物如清除率增加中度运动使阿托品t、分布容积减小。因此,在胰岛素在剂型设计时考虑其体内时辰药代动力学尤其重要。时辰药代动力学研究中,控制姿势、运动至关重要5临床实际运用的意义325同步化临床研究中,觉醒、睡眠及膳食时间也必须标由于有效血药浓度和量一效关系依赖于时间,药物各个时准化。为研究昼夜时间对药代动力学的影响,膳食、膳食时间间点的药代动力学特征与药物治疗有密切关系。运用时辰药及空腹时间等同步化因素可不同于“正常生活”。代动力学有关理论知识制定合理的给药方案,对提高药物疗33给药条件相关性因素效降低不良反应,指导临床合理用药具有重要意义。通过研3.3.1单次或重复给药和恒速给药多数时辰药代动力学研究人们已得出结论:对于夜间发作的哮喘,在晚上给患者服用究是比较不同时间点单次给药的药代动力学。研究表明长期氨茶碱或β-受体激动药有利于哮喘的治疗;同样,治疗胃溃重复给药(茶碱安定、丙戊酸钠等)后药代动力学仍有显著时疡的药物-H2受体阻断药也被推荐晚上服用;原发性高血压间性变化。连续静脉注射阿霉素、5-氟尿嘧啶、长春地辛、酮患者通常在早上服用抗高血压药,继发性高血压患者晚上服用洛芬、肝素、布比卡因、特布他林等没有导致恒定的血药浓度,抗高血压药(如依拉低平)不仅可以更有效地降低血压,而且能相反血药浓度呈大幅度的昼夜变化。人连续36h经硬膜外恒使紊乱的血压正常;应用非甾体类抗炎药( NSAIDs)治疗风湿性速输注布比卡因,血浆清除率在6:00时最大。给晚期乳腺癌疾病,晚上用药可能最合适。患者恒速静脉注射阿霉素,血药浓度呈时间性差异;而应用程6结语序化植入泵,使静脉注射速率以正弦曲线式变化,血药浓度循开展时辰药代动力学的研究对进一步了解药物在体内吸泵给药形式而变,因此调整昼夜静脉注射速率使患者在最佳收、分布、代谢、排泄过程的特点,理解药物体内处置时辰药效耐受时间能接受更多药物。现象,选择与人体生物钟同步的最佳给药时间,最大限度的发33.2给药途径动物研究资料显示腹腔注射和静脉注射丙挥药中国煤化工导临床合理用药具有理咪嗪,其在靶器官中分布容积呈昼夜时间依赖性静脉注射和口论和CNMHG设计也有指导作用。但服给予缓释硝苯地平均无昼夜时间依赖性药代动力学变化,而目前字风驱向木哭入各国新药开发指导原则口服速释硝苯地平后观察到明显时辰药代动力学变化。故得中,尽管如此研兖者探索简化可行的研究方法、研究技术(如微出药物是否存在时辰药代动力学结论前,宜将给药途径、药物透析法)、模型概念,对不同类型、不同理化性质、不同吸收速剂型等因素加以控制和考虑。研究给药时间对局麻药利多卡率和代谢机制、不同剂型的药物进行临床时辰药代动力学研究因药代芴数据响,结果显示,儿童傍晚给药血药浓度较高,仍有重大意义(下转第1375页)中国热带医学2005年第5卷第6期 CHINA TROPICAL MEDICINE Val.5No,6 September2005137524份检出大肠杆菌。市属机关事业单位附设的4所病的传播媒介,这类样品消毒效果差必然存在疾病传托幼机构消毒样品合格率明显高于个体的59所托幼播的隐患。调查结果显示,该市个体托幼机构的室内机构(见表1),经x2检验,两者的合格率差异有显著空气和物体表面的合格率明显低于市属机关事业单性(x2=31.55P<0.01)。样品分类统计显示,室内位附设的托幼机构所有托幼机构只对餐具进行一般空气,床上用品,玩具,老师和小朋友手,桌面台面等消毒,对睡房及活动室空气、物体表面均未实行消毒,物体表面消毒合格率市属机关事业单位附设的托幼无紫外线灯等消毒设备及消毒药剂,无消毒管理制机构均高于个体经营的托幼机构,经x2检验,两者的度。本次调查结果总合格率为46.73%,空气合格率合格率差异均有显著性(P<001);餐具合格率差异为3551%,空气合格率低,主要是缺乏空气消毒设施没有显著性(x2=0.37,P>0.05)。或消毒措施;另一方面是个体托幼机构选址多数分布表1化州市托幼机构消毒效果监测结果在人口密集的居民区,布局不合理,也影响空气的质市属个体量。全部托幼机构根本未对空气进行消毒,部分合格样品名称监测数合格数(%)监测数合格数(%)的空气样品主要是通风较好所至。建议教育部门及空气2415(62,50)8323(27.71)卫生监督机构加强宜传力度及监督管理,促进消毒设玩具2318(78.26)9540(42.11)施完善。玩具、老师及小朋友手均检出大肠杆菌,在餐具2421(87.50)10284(82.35)不合格的150份样品中检出大肠杆菌38份,检出率手5123(54.90)18360(32.79)25.33%。提示化州市托幼机构外环境污染严重,目前床上用品20(80.0)27(32.14)的卫生状况,为各种传染性病提供了可能的传播途桌面台面2717(6296)7524(32.0)合计174114(63.79)622258(42.76)径33从对托幼机构消毒管理方面看到,主要是没有3讨论统一的消毒管理规范,缺乏《消毒管理办法》实施细3.1从调查中发现,化州市个体托幼机构普遍存在则。建议对托幼机构实行“卫生许可证”制度,卫生部布局不合理室内通风采光不良,消毒设施均未配套,门应参与对托幼机构的立项审查,完善预防性卫生监无消毒管理制度等情况,有待进一步改进。督,同时托幼机构负责人及老师要认真学习贯彻卫生3.2调查结果显示,化州市托幼机构餐具消毒合格部的《消毒管理办法》,建立健全的卫生管理制度,消率较高原因是托幼机构负责人普遍认识到病从口入毒制度,落实各项消毒措施防止病菌的交叉感染及的危害重视餐饮具的消毒工作。室内空气是呼吸道传播,确保几童健康成长。传染病的传播媒介,床上用品、玩具和手是肠道传染收稿日期:2005-02-07(上接第1344页)[10]李德淳,朱理璎,药物代谢酶昼夜节律的变化观察与中医学“择时用药”原则探讨[J].中草药,1996,27(8)参考文献[黄林清徐传福,黄静,等.哨苯吡啶时辰药动学的实验研究[J][1]薛效勤,疗养学[M].吉林:吉林科学技术出版社,1987,13-14临床药学,1995,4(4):1[2] Bruguerolle B. Chronopharmacokinetics: Current status[J].J Clin Pharm[12]张大禄.药理学[M].第1版,北京:中国医药科技出版社,1996cokinet,1998,35(2):83-943] Lemmer B. Chronopharmacokinetics: Implications for drug treatment[J].j [13]Ohno M, Yamaguchi I, Ito T, et al. Circadianvariation of the urinary 6betaPharm pharmacol,1999,51(8):887-890hydroxycor tisol to cortisol ratio that would reflect hepatic CYP3 Aactivity[4] Ritschel WA,刘天培.时辰药物动力学[J].国外医学·药学分册[J]. Eur J Clin Pharmacol, 2000, 55(11):861[14]To H, Kikuchi A, Tsuruoka S, et al. Time-dependent nephrotoxicity asso-[5] Lemmer B Bruguerolle B Chronopharmacokinetics [J].Aretheyelinistration of cisplatin in mice[ J]. J Pharm Pharma-callyrelevant J Clin Pharmacol, 1994, 26(6): 419col,2000,52(12):1499-15046]陈业文,刘义群昼夜节律与合理用药[].医药导报,195,14:[151cmsM, Benowitz N, Verona D. Chronopharmacokinetics of nicotine[I中国煤化工[7] Rumiantsev DO, Duda SG, Poteshnykh AV, et al. Chronopharmacokinetics [16]Shappof nadolol in patients with arterial hypertension[ J]. Eksp Klin FarmakolHCNMH Gemun997,60(5):47~50Pharmacol,1996,36(11):1051-1063[8] Poondru S, Devaraj R, Boinpally RR. et al. Chronopharmacokinetics of [17] Gries JM, Benowitz N, Verotta D. Importance of chronopharmacokinetics insumatriptan in healthy human subjects[ J. J Pharm Pharmacol.2000, 52design and evlaution of transdermal drug delivery systems[J].J Pharmacol(9):1085~1090Exp Ther,1998,285(2):457~4639] Lockard方数据、 than CT.eyRH.ese,9.6:128收稿日期:2005-04-25