乙醇脱氢酶在酒精代谢中的作用

中园法医喾志 CHIN J FORENSIC MED2013年第28卷第5期乙醇脱氢酶在酒精代谢中的作用张幼芳(浙江警察学院刑事科学技术系,浙江杭州310053)【摘要】酒与人类社会生活密切相关,与酒相关的医学问题和法律问題已受到人们广泛关注。乙醇脱氢酶(ADH)为乙醇氧化分解的主要酶,本文就ADH的性质ADH遗传多态性与乙醇代谢的关系、ADH不同家系在乙醇代谢中的作用以及ADH与乙醇代谢相关性疾病的关系进行综述,旨在为法庭科学和医学中的应用和研究提供参考。【关键词】法医毒理学;乙醇脱氢酶酒精代谢【中图分类号】DF795.1【文献标识码】A【文章编号】1001-5728(2013)05-0391-03The effect of alcohol dehydrogenase ADh on alcohol metabolism( Zhang Youfang /Department of forensicscience, Zhejiang Police College, Hangzhou, 310053, China)I Abstract] Alcohol is closely related to human social activities, and alcohol-related medical problemsnd legal issues have received widespread attention. Alcohol dehydrogenase( ADH) is the main enzyme ofethanol's oxidative decomposition. This paper summarizes the nature of ADH, the relationship between ADHgenetic polymorphism and alcohol metabolism, and the effects of different ADH families on ethanol metabolismas well as the relationship between ADH and diseases related to alcohol metabolism, aimed to providereference for the application and research in forensic science and medical science.I Key words] forensic toxicology alcohol dehydrogenase; alcohol metabolism酒与人类社会生活密切相关,与酒相关的医学问醇存在时,ADH对其他物质的代谢受到抑制。题和法律问题已受到人们广泛关注,如过量饮酒可引目前,已发现ADH有7种不同的编码基因,它们起消化系统疾病、癌症、精神障碍以及饮酒后发生违分布于染色体4q21-25,其名称以往按基因的发现顺法犯罪行为等。人饮酒后,摄入体内的乙醇少量通过序进行命名新的方式是根据氨基酸序列、催化动力学呼吸、尿液、汗液以原形排出体外,极少量通过非氧化性能以及在特定组织中的表达来命名。人类ADH途径代谢为脂质;大部分乙醇被氧化分解为乙醛,蛋白质共有5个家系(la-v)见表1。其中AD5再经过乙醛脱氢酶(ALDH)转化为乙酸并与辅酶A基因虽然在大肠杆菌中得到表达获得有活性的酶,反应生成乙酰辅酶A,最后经三羧酸循环被氧化成二但在人类组织中其蛋白质表达产物还没有明确。氧化碳和水。参与乙醇氧化分解的酶主要有乙醇脱表1人类ADH基因和酶的命名氢酶(ADH)、微粒体乙醇酶氧化系统(MEOS)和过氧ADH家系新的旧的化氢酶其中乙醇氧化分解主要通过ADH途径。本(蛋白质名称)基因命名基因命名亚单位分布组织文就ADH在乙醇代谢中的作用作一综述。ADHIA ADHI肝1ADH及其遗传学特性ADHB*ADH*1β1ADH于1937年从酿酒酵母中发现并得已分离ADHB*2ADH*2B2肝、肺、肾ClassI( ADH1)纯化,随后在人、马、小鼠等动物中发现。人类ADHADHIB*3 ADH2 *3 B3位于细胞质,是由两个分子质量为40KD(千道尔顿)ADHIC*I ADH5 *I yI的亚单位组成的二聚体蛋白质,能够催化外源和内源肝、胃ADHIC*2 ADH3*2的乙醇为乙醛。除乙醇以外,ADH还参与视黄醇、脂Classl( ADh2)ADH2ADHd肝族醇、羟类固醇、脂质过氧化产物等的代谢。当乙Class II( ADB ADH3 ADH5所有组织【基金项目】浙江警察学院重点课题(201206021)Class IV(ADH) ADH4 ADH7胃【作者简介】张幼芳,女教授主要从事法医学教学和法医遗sY405M00末明传学研究工作。E-mail;zhang69@126.com391·中围法匮学壽志 CHIN J FORENS/CMED2013年第28卷第5期在ADH中现已发现ADH1存在基因多态性,还ADH3。ADH3对乙醇有很高的Km(1000moL),因未见其他ADH家系的多态性报道。ADHl( Class)此,当时很多研究人员认为ADH3在乙醇代谢中的作含ax,B,Y三个亚组,分别由ADHA,ADHB,ADHC用可以忽略。然而,当小鼠肝脏ADH3与其它ADH三个基因编码,其中ADHB和ADHC存在变异,这同工酶分离后,发现ADH3占全肝ADH活性些变异与酶的活性有关。ADHB有三个等位基因的13%7。ADHB*l、ADHB*2和ADHB*3,ADHB*1在ADH3分布于全身器官,是唯一分布于脑组织中白种人和美洲土著人中常见,ADHB*2在中国、日的ADH。 Haseba等6用野生小鼠和Aah3-/-小鼠本等东亚人群中常见,频率高于85%,而在白种人进行实验给予小鼠1.0-4.5g/kg剂量的乙醇,观察和黑人中的频率分别低于10%和15%,ADHB*3仅小鼠的乙醇代谢率结果显示,随着乙醇剂量的增加,见于黑人和美洲土著人。研究发现携带ADHB*2Adh3-/-小鼠相对于野生型小鼠乙醇代谢率明显降的个体比仅有ADHB*1的个体有较高的血乙醇清低,在剂量为4.5gkg时,Ah3-/-小鼠乙醇代谢率除率“。ADHC有两个等位基因ADHC*1和是野生小鼠的66%,这表明ADH3参与乙醇代谢的作ADHC*2,在白人中两个等位基因的频率大致相同,用是剂量依赖的,随着剂量增加而增加,在大剂量乙在亚洲人中ADHC*2等位基因的频率很低,中国人醇时,其作用超过30%群中为0091。ADHC的多态性对乙醇代谢的影响研究表明,在小剂量和中度剂量摄入酒精时,肝远小于 ADHIB脏中ADH3含量变化与ADH1一致,但当大剂量摄入2ADH在乙醇代谢中的作用酒精时,ADH3在酒精摄入之初与ADH1一样迅速减少,然而在乙醇代谢的晚期,ADH3的含量恢复并增2.1ADH1在乙醇代谢中的作用加,因此,可以认为在摄入中毒剂量的酒精时,ADH3ADH1是乙醇分解代谢的主要酶,主要分布于肝促进酒精代谢脏,属低Km(mmol)。 Deltour等5用Ahl基因敲除慢性动物饮酒实验表明,慢性小剂量饮酒对肝脏鼠(Adhl-/-)进行实验,将它们与野生型小鼠的ADH3含量改变不明显,但在急性给予大剂量酒精血中乙醇清除率进行比较,结果显示Adhl-/-小鼠时,ADH3含量显著增加。的乙醇清除能力严重下降。2.3其他ADH同工酶在乙醇代谢中的作用Haseba等用Adhl-/-小鼠与野生型小鼠进ADH2( Class)仅分布于肝脏,动物实验表明行实验,用不同剂量乙醇注射小鼠,观察小鼠的乙醇ADH2在啮齿动物的乙醇代谢中似乎并不重要,仅占代谢率,发现ADH在乙醇代谢中所起的作用占60%小鼠肝脏总ADH活性的一小部分。而人体内的-80%,同时发现,随着乙醇剂量的增加,ADH在乙ADH2对乙醇有较高活性,提示对乙醇代谢发挥一定醇代谢中所起作用的比例逐渐减少。作用。。但是对于习惯性饮酒,其对乙醇代谢的作用用小鼠进行不同剂量实验在小剂量摄入酒精的可能会降低因为动物实验证实,当狒狒中度饮酒后,情况下,肝脏中的ADH被快速诱生参与乙醇代谢;ADH2的活性出现降低,而当狒狒重度饮酒后,ADH2当饮酒剂量上升至中度剂量时,肝脏中ADH1的含量的活性几乎消失。由乙醇代谢初期的水平逐渐下降,这种趋势一直延续ADH4( ClassI)仅分布于胃粘膜,啮齿类动物和人到乙醇代谢结束;当大剂量摄人酒精时,肝脏中类ADH的Km值相差较大,分别约为2.4(mmol/L)ADH1含量在摄入酒精之后即明显减少,并持续减少和37(mmo/L),然而ADH4在人胃粘膜中的含量仅直至代谢结束,说明,在摄入中毒剂量酒精时,ADH为10μg/g,不到肝脏ADHl和ADH3含量的1/40,而因其含量减少而所起的作用下降。且胃在乙醇FPM中的作用远远小于肝脏9,因此可小鼠慢性饮酒实验表明,慢性饮酒使小鼠血液中以认为ADH4在乙醇代谢中的作用极其微小。的乙醇代谢率增高,ADHⅠ含量增加,ADHI与乙醇代谢加速有关但当长期馒性饮酒引起肝病后,随着肝3ADH与酒精代谢相关性疾病病的加重,ADH1的作用反而减小流行病学调查数据显示慢性长期过度饮酒是消2.2ADH3在乙醇代谢中的作用化器官(口腔、食管、胃、肝、结肠、胰腺等)癌变的重1981年, Pares和 Vallee报道在人的肝脏中发现了要风险因素),其机理目前尚未阐明。一般认为,引种新的ADH,具有独特的动力学特征。因为这是在起癌变的主要因素是酒精代谢中间产物乙醛而非酒哺乳动物中发现的第三种ADH同工酶,因此命名为精本身,乙醛具有直接的致突变和致癌的作用。不同中蘸匪学秦志 CHIN J FORENS/CMED_2013年第28卷第5期癌症患者血清中某种特定ADH同工酶的活性增加,alcohol dehydrogenase Adhl, Adh3 and Adh4 null mutant可以推测ADH酶为癌变细胞释放,提示检测血清中mice[ J]. J Biol Chem,1999,274:16796-16801的ADH可用于诊断癌症,同时,因为ADH同工酶的61 Haseba T, Duester G, Shimizu a,etal. In tivo contribution分布有器官特异性,提示血清中某种特定ADH的存of Class Ill alcohol dehydrogenase( ADH3 )to alcohol在可以指示癌变的部位1metabolismthrough activation by cytoplasmic solutionADHB基因多态性与患癌风险有关,一些研究hydrophobicity J]. Biochim Biophys Acta, 2006, 1762:276-283表明,携带ADHB*1/*1的饮酒者相对于携带(7] Haseba T,rui'Y, Kurosu M,eta. Dose and timeADHB*2/*2者患呼吸道、消化道癌症的风险明显liver alcohol dehydrogenase( ADH )activity提高,等位基因ADHB*2相对于ADHB*1对饮酒during acute alcohol intoxication involve not only class I but者起保护作用2。also class I ADH and govern elimination rate of blood嗜酒者发生肝硬化后,ADH1、MEOS、过氧化氢酶ethanol[J]. Leg Med, 2003, 5(4): 202-211活性很低,但患者还能继续饮酒,对其酒精代谢的解8] Svensson S, Stromberg P,HogJ0. A novel subtype of释可能为肝细胞损伤后疏水性增加,激活ADH3。激Class I alcohol dehydrogenase in rodents[J].J Biol Chem活的ADH3有继续代谢酒精的能力,使患者可以继续1999,274:29712-29719过量饮酒3。[9] Lee SL, Chau GY, Yao CT, et al. Functional assessment ofhuman alcohol dehydrogenase family in ethanol metabolismADH3广泛存在于生物体,属多功能的看家酶,Significance of first-pass metabolism[ J]. Alc Clin Exp Res有广泛的底物,在细胞代谢中发挥作用。当饮酒后,2006,301132-301142ADH3的其他功能受到抑制从而引起重要物质代谢[101 Pischl G, Seitz HK. Alcohol and cancer[J. Alcohol发生紊乱。如ADH3是视黄醇代谢的关键酶,当孕妇Alcohol,2004,39:155-165黄醇为视黄酸的功能,从而影响胎儿神经发育饮酒后乙醇随血液循环进入胎儿,抑制ADH3氧化视11] Jelski W, Szmitkowski m. Alcohol dehydrogenase(ADH)and aldehyde dehydrogenase( ALDH )in the cancerdiseases[ J]. Clin Chim Acta, 2008, 395(1-2): 1-5参考文献[12]Hashibe M, Boffetta P, Zaridze D, et al. Evidence for an[1 Zakhar S. Overview: how is alcohol metabolized by theportant role of alcohol and aldehyde metabolizing genes inbody? [J]. Alcohol Res Health, 2006, 29(4): 245-254cancers of the upper aerodigestive tract [J].Cancer[2] Agarwal D P. Genetic polymorphisms of alcohol metabolizingEpidemiol Biomarkers Prev, 2006, 15(4): 696-703enzymes[J]. Pathol Biol 2001, 49: 703-709[13] Takeshi Haseba, Youkichi Ohno. A new view of alcohol[3] Edenberg H J. The genetics of alcohol metabolism: role ofetabolism and alcoholism- role of the high-km Class IIalcohol dehydrogenase and aldehyde dehydrogenase variantsalcohol dehydrogenase( ADH3 )[J]. Int J Res Public[J]. Alcohol Res Health, 2007, 30(1): 5-13Health,2010,7:1076-1092[4 Neumark Y D, Friedlander Y, Durst R, et al. Alcohol[14]Molotkov A, Fan X, Deltour L, et al. Stimlation of retinoicdehydrogenase polymorphisms influence alcohol-eliminationacid production and growth by ubiquitously expressedrates in a male Jewish population[ J]. Alcohol Clin Exp Resalcohol dehydrogenase Adh3[J]. Proc Natl Acad Sci USA2004,2(1):10-l2002,99(8):53375342[5I Deltour L, Foglio M H, Duester G. Metabolic deficiencies in(收稿日期:2013-01-22)