腺嘌呤的合成新法

中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2003,34(3)文章编号:1001-8255(2003)03-0111-02腺嘌呤的合成新法林紫云,张启东,朱莉亚* ,黄海洪,张翔(中国医学科学院、中国协和医科大学药物研究所.北京100050)摘要:次黄嘌呤于无水吡啶中,在缩合剂三氯氧磷参与下反应,通过N-嘌呤基6- 吡啶口盐中间体可方便地合成腺嘌呤。反应条件较温和，总收率73%。关键词:腺嘌呤;N-嘌呤基6-吡啶C盐;三氯氧磷中图分类号: O629. 3文献标识码:A腺嘌呤(1),化学名为6- 氨基嘌呤,是合成维生(D2O)δ : 8. 40(2H,m,Py+β H),8.75(2H,s,2-和素B,(腺嘌呤磷酸盐)的主要原料,除由丙二酸二乙8- H),9.06(1H,s,Py+ Y-H),9.95~ 10.11(2H,m,酯的全合成法制得外,亦可由次黄嘌呤(2)经氯化、Py+a-H)。FAB-MS(m/z): 233(M+ ), 198 (M羟氨化、Pd/C催化氢化等反应合成口],反应条件较Cl),79(C.H;N)。苛刻。本文参考文献[2.3],以2及1,2,4-三唑为原料，腺嘌呤(1)在缩合剂4-氯苯磷酰二氯参与下，于无水吡啶中反3(1. 136g，4.9 mmol)于冷冻室预冷后加入新应,试图经由1,2,4-三 唑取代的中间体进而合成1。制备的30%NH3/CH.OH溶液(35~40 ml),冰盐浴但实际中间体经MS、HNMR确证为N-嘌呤基6-冷却下密封搅拌反应16h(反应过程中未再补加冰，吡啶口氯化物4(3),而非预期的1,2,4-三唑中间任其自然升温),得棕红色混浊液。浓缩至干得棕褐体。改用价格较便宜的缩合剂三氯氧磷和吡啶,得中色固体。用蒸馏水加活性炭脱色重结晶,趁热过滤得间体3,收率可达97.4%。3和NH3/CH.OH在冰盐黄色澄清溶液,冷至室温,冰箱放置5 h,析出浅黄色浴中反应,可得到1。本法反应条件较温和,避免加针状结晶,抽滤,少量蒸馏水洗涤,烘干,得浅黄色针压反应,降低了成本。反应式如下:状结晶1(506 mg,75%),mp 354~358。C。取少量脱色重结晶物,得mp 358~360 °C的产物[与进口1?NH2样品(美国New Jersey 公司,批号A006177301,Py/POCI1_NH, /CH,OHHmp358~359 °C)混合,混熔点不下降],R{0. 65[展开剂:AcOEt-MeOH(2 : 1)]。实验部分熔点用YANACO型显微熔点仪测定,温度未经校正。参考文献:FX- 300型核磁共振仪,TMS为内标。ZAB-2F 型质谱仪,EI[1] Giner SA, Medrek L，Bendich A. Synthesis and bio-法测定。logical activity of 9-β D-ribofuranosyl-6-hydroxylN-嘌呤基-6-吡啶口氯化物(3)4]aminopurine[J]. J Med Chem, 1966,9(1):143- 144.2(680 mg,5 mmol)、无水吡啶(1.22 ml)和[2] Sung WL. Chemical conversion of thymidine into 5-1,2-二氯乙烷(15 ml)的混合物于充分搅拌下滴加methyl-2'-deoxycytidine[J]. J Chem Soc Chem Com-经重蒸的三氯氧磷(0.56 ml),油浴加热，维持外温mun,1981.(13):1080-1089.在40~50 °C搅拌反应20h,反应物呈淡黄色混浊[3] Sung WL. Synthesis of 4-(1.2.4 -trazol-1-y) pyrimi-dine and its application in synthesis of oligoribonu-状。抽滤,滤饼用少量丙酮洗涤,得白色固体,用无水中国煤化工1982.47(19);3623.3628.乙醇和丙酮反复洗涤,然后在红外灯下干燥得淡黄. C NMHGSynthesis of 6- amino, 6色固体3(1. 136 g,97.4%),mp> 330。C。HNMRuu u-ctiuxy purine nuleoside derivatives[J]. Chin Chem Lett,1991 ,2(8):601-604.收稿8期:2002-01-21基金项目:国家自然科学基金(29170099)作者简介:林紫云(1962).女.副主任技师,从事药物合成研究。Tel:010E mail :linziyun@ imm. ac. cn .●112●中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2003，34(3)文章编号:1001-8255<2003)03-0112-02x-溴-(2-羟基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基)苯乙酮的合成黄庆云，贾承胜，吴俊，胡士高(安徽省药物研究所,安徽合肥23022)摘要:以3-甲磺酰胺基-4-苯氧基苯甲醚为原料,在AIClz作用下,经付-克乙酰化同时脱甲基化反应得到(2-羟基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基)苯乙酮,再经溴化得到标题化合物，总收率70%。关键词: a-溴-(2-羟基-4-甲磺酰胺基-5- 苯氧基)苯乙酮;合成;中间体中图分类号: O625. 4文献标识码:Aa-溴-(2-羟基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基)苯乙酮制得[2]。本文一二两步采用-锅法制备4,收率84%(1)是治疗风湿性关节炎药物iguratimod(T-614)的左右(文献两步收率79%)。1的制备，曾按文献[2]以重要中间体,可以3- 甲磺酰胺基-4-苯氧基苯甲醚二氯甲烷-甲醇(32 : 9,)为溶剂,反应进行不完全，(2)为起始原料,经付-克反应得到2-甲氧基-4-甲磺产品纯度很差。本文改用二氯甲烷-甲醇(20: 9)为酰胺基- 5- 苯氧基苯乙酮(3),再用无水三氯化铝或溶剂,产品可随反应的进行逐渐析出,收率83.5%，另添加乙硫醇在室温反应脱甲基制得2-羟基-4-甲纯度可达99.2%。磺酰胺基5- 苯氧基苯乙酮(4)[1],最后经溴代反应PhO,PNPhO.COCHBrCH,COCL ,AlClMeOH/ HCl(g).CHCL .BE,CH$SONH'OCH 20-25C CHSONH^oCH」 CHSONH'^OH-10--5C CH,SONH'~OH图11的合成路线实验部分(13.5g, 84%),mp 152~ 154。C(文献:收率2-羟基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮(4)79%，mp151~153 °C)。将无水三氯化铝(13.3g, 100 mmol)加至0 °Ca-溴-(2-羟基-4-甲磺酰胺基- 5-苯氧基)苯乙酮含2(14. 7g, 50 mmol)和乙酰氯(3.9g, 49 mmol) (1)的二氯甲烷(150 ml)中,于20~25 °C搅拌反应3 h。将4(10.0g,31mmol)加至已通入HCI转至冰水(150 ml)中,有机相用冰水(20 mlX 3)和(11.0g)的甲醇(45 ml)和二氯甲烷(100 ml)的混饱和食盐水(20 mlX2)依次洗涤，用无水硫酸镁干合溶剂中,冷至-10°C,于1 h内滴入溴(5.5g,燥,抽滤,浓缩至干,用异丙醇重结晶得白色固体434 mmol),于一10~-5 °C搅拌反应2 h,过滤,用少量冷二氯甲烷洗涤,异丙醇重结晶,干燥得白色固收稿日期:2001-01-11体1(10. 4 g,83.5%),mp165~165.5。C(文献[2]:收作者简介:黄庆云(1962).男,副研究员,从事药物合成研究。率91.9%，mp165~166 °C),含量99.2%(HPLC归Tel :0551- 3669427;Fax :0551-3641505-法)。IR、HNMR和元素分析与结构相符。Synthesis of AdenineLIN Zi-Yun，ZHANG Qi- Dong，ZHU Li- Ya中国煤化工_ZHANG Xiang(Institute of Materia Medica, Peking Union Medical College and Ces, Bejjing 100050)ABSTRACT: Hypoxanthine was treated with phospMYHCNM H G,pyridine to give N-(purin- 6-yl) pyridinium chloride. Ammonolysis of the intermediate in NH3/CHzOH afforded adenine in73% overall yield.Key Words : adenine; N- (purin-6-y) phridinium chloride; phosphorus oxychloride