N-取代吲哚-3-甲醇的合成

第24卷第4期精细化工Vol 24.No 42007年4月FINE CHEMICALSApr.2007N-取代吲哚-3-甲醇的合成周佳栋曹飞*李振江安肖韦萍南京工业大学制药与生命科学学院江苏南京210000摘要首先由吲哚、三氯氧磷和N,V二甲基甲酰胺通过Ⅴ vilsmeier- Haack反应合成吲哚3-甲醛产率为9%进而选择二甲亚砜-氢氧化钠反应体系室温下由碘甲烷、烯丙基溴、溴化苄和甲苯4-磺酰氯分别对吲哚3-甲醛进行N-取代合成4种N-取代吲哚-3-甲醛——N-甲基吲哚-3-甲醛、N-烯丙基吲哚3-甲醛、№苄基吲哚3-甲醛和N-对甲苯磺酰基吲哚-3-甲醛产率分别为89%、95%、83%和8%最后选择硼氫化钠为还原剂室温下通过还原反应合成吲哚3-甲醇以及4种N取代吲哚3-甲醇——N甲基吲哚3-甲醇、N烯丙基吲哚3-甲醇、№苄基吲哚-3-甲醇和N对甲苯磺酰基吲哚-3-甲醇产率分别为80%、90%、81%、63%和53%。中间产物及终产物的结构经由HNMR、IR和元素分析证实。关键词吲哚3-甲醇吲哚-3-甲醛; vilsmeier-Hack反应跚氢化钠中图分类号x629.36文献标识码:文章编号:003-5214(2007)4-0380-05Synthesis of N-Substituted Indole-3-carbinolsZHOUong CAO Fei LI Zhen-jiang ,an Xiao WEI PingCollege of Life Science and Pharmaceutical Engineering Nanjing University of Technology Nanjing 210009 Jiangsu ChinaAbstract Firstly indole-3-carboxaldehyde was synthesized in 97%o yield from indole by vilsmeier-Haack reaction with phosphorus oxychloride and N, -dimethy formamide. Then it reacted separatelywith iodomethane allyl bromide benzyl bromide and toluene-4-sulfonyl chloride in dimethylsulphoxide-sodium hydroxide at room temperature to give N-methylindole-3-carboxaldehyde, Mallylindole-3-carboxaldehyde ,N-benzylindole-3-carboxaldehyde and N-tosylindole-3-carboxaldehyde inields of 89%0, 95%, 83% and 81% respectively. Finally indole-3-carboxaldehyde and four Msubstituted indole-3-carboxaldehyde were reduced at room temperature with sodium borohydride to giveindole-3-carbinol N-methylindole-3-carbinol N-allylindole-3-carbinol N-benzylindole-3-carbinol andN-tosylindole-3-carbinol in yields of 80%, 90%0, 81%, 63% and 53% respectively. Structures ofintermediate products and final products were characterized by HNMR, IR spectra and elementaryKey words indole-3-carbinol aindole-3-carboxaldehyde Vilsmeier-Haack reaction sodium borohydrideFoundation item National basic research program of China( 973 program X No. 2003CB7160004吲哚-3-甲醇( indole-3- carbin,3C)是十字花环芳烃诱导的大鼠肿瘤以来,人们通过不同的动物科蔬菜中的主要抗癌活性成分1。自1978年试验研究证实了吲哚3-甲醇及其衍生物对由化学Wattenberg等2首次报道了吲哚-3-甲醇可以抑制多物质诱导的或自发形成的乳腺癌、子宫内膜癌、甲状中国煤化工收稿日期2006-09-16定用日期2006-12-08CNMHG基金项目国家重点基础研究发展计划973计划)资助项目(No.2003CB7160004)作者简介凋佳栋1981-)男江苏无锡人博土研究生师从韦萍教授和曹飞副教授主要从事有机合成和酶工程方面的研究025-83587699,E-mail,rzd@126.como联系人漕飞1975-)男河南洛阳人副教授博士主要从事生物化工方面的研究电话⑩5-83587699E- mail 'saofeiw@eyou.第4期周佳栋等∷取代吲哚-3-甲醇的合成381腺癌、结肠癌、胰腺癌和肝癌等癌症具有抑制作带来很大不便用3-8由于吲哚-3-甲醇来源于食物,几乎无副作作者首先由吲哚、三氯氧磷和NN-二甲基甲酰用又具有多方面的抗癌活性因而具有极大的发展胺通过 Vilsmeier-Hack反应合成吲哚3-甲醛进而前途可望成为新一代食物防癌剂而广泛应用6],选择二甲亚砜-氩氧化钠反应体系二甲亚砜作为作为食品添加剂吲哚3-甲醇已经通过了美国FDA强极性非质子偶极型溶剂能够有效加快亲核取代认证。同时,以吲哚3-甲醇为母核进行结构改的反应速率从而使N取代反应在常温下即可顺利造引入一些不同的取代基团有望寻求到疗效更高进行由碘甲烷、烯丙基溴、溴化苄和甲苯4-磺酰氯的化学抗癌剂6]分别对吲哚-3-甲醛进行N-取代合成了4种N取代文献报道的合成N-取代吲哚-3-甲醇的方法大吲哚-3-甲醛——N-甲基吲哚-3-甲醛、N-烯丙基吲都以吲哚-3-甲醛为起始原料,在不同的反应体系哚-3-甲醛、N苄基吲哚-3-甲醛和N对甲苯磺酰基氮气保护下的叔丁醇-钾体系、氩气保护下的吲哚3-甲醛最后选择硼氢化钠为还原剂同样在四氢呋喃-氢化钠体系⑩或二甲基甲酰胺-碳酸室温下即可完成还原反应合成吲哚-3-甲醇以及4钾体系等)中与N取代试剂反应;通过剧烈搅种N取代吲哚3-甲醇——N甲基吲哚-3-甲醇、N拌、加热回流得到№取代吲哚-3-甲醛进而通过不烯丙基吲哚-3-甲醇、N苄基吲哚-3-甲醇和N-对甲同的还原剂氬气、氢化锂铝3、硼氢化锂艹或苯磺酰基吲哚3-甲醇。中间产物及终产物的结构硼氢化钠等)加热或常温还原N取代吲哚3-经由'HNMR、IR和元素分析证实。具体合成路线如甲醛得到N-取代吲哚-3-甲醇。上述合成方法的不图1所示。足之处在于反应条件比较苛刻需要严格的无水无本路线条件温和操作方便收率较高通过合氧条件反应剧烈冖般需要加热甚至回流才能完成4种具有代表性的№饱和烷基取代、N不饱和烷成反应另外不同N-取代基的吲哚-3-甲醇的合成基取代、N芳香基取代和N-酰基取代的吲哚3-甲方法不尽相同这也会给化学防癌剂的开发与生产醇以期建立一种此类化合物普遍适用的合成方法。CH,OHCHO/C2h,OHDMSOCHo NaBH4CHOHC,H,OHII b-IIb: R=CH3, X=;c: R=H2C-CHCH2, X= Br; d: R=C6H5CH2, X=Br; e:R= p-CH3 C6H4SO2, X=CI图1N取代吲哚3-甲醇的合成路线Fig 1 Synthesis route of N-substituted indole-3-carbinol实验部分参照文献16]合成1.1仪器与试剂吲哚-3-甲醛Ⅱa)浅黄色晶体产率9%熔ⅹ-4显微熔点测定仪上海精密科学仪器有限点:197~198℃(文献[16]值:196-197公司)温度计未校正;AV-500核磁共振仪瑞±℃):HNMR(500MHz,DMOd),6:7.21~8.28Bruker公司);FIR-360红外光谱仪(美国 Nicolet(m,5H,ArH)9.95(s,1H,CHO),12.12(s,1H公司); ario ELⅢ元素自动分析仪(美国 Elementar NHTH1159304329302819公司271中国煤化工142138元素分析吲哚南京台硝生物工程有限公司,香料级),实CNMHG74.7074.47)减(H)二甲亚砜上海凌峰化学试剂有限公司,AR),硼氢4.82(4.86)以N)=9.55(9.65)化铍(国药集团化学试剂有限公司,质量分数为1.3N取代吲哚3-甲醛Ⅱb~Ⅱe)的合成96%)其余试剂均为AR或CP。在250mL锥形瓶中依次加入0.05mol吲哚31.2吲哚3甲醛Ⅱa)的合成甲暾(Ⅱa)0.2mol氢氧化钠和50mL二甲亚砜,精细化工 FINE CHEMICALS第24室温下磁力搅拌45min然后加λ0.0575moN-取加入l0mL饱和碳酸钠水溶液分解除去过量的硼氬代试剂(Ⅳb~Ⅳe),继续室温下搅拌反应30min,化钠反应液用10mL乙酸乙酯萃取分出有机相用薄层色谱法(TC)检测反应进程,展开剂为ν将其依次用10mL饱和碳酸钠水溶液、10mL水、10〔苯)乙腈)=5:1,直至转化完全。反应完毕后,mL饱和氯化钠水溶液洗涤水相用10mL乙酸乙酯将反应液缓慢倒入200mL水中并不断搅拌使产物再萃取合并有机相无水硫酸钠干燥过夜蒸除溶结晶析岀过滤水洗真空干燥得到粗产物用乙醇剂得到粗产物用κ苯):乙醚)=10:1混合溶重结晶最终分离得到N取代吲哚3-甲暾Ⅲ~Ⅲe)剂重结晶最终分离得到吲哚-3-甲醇Ⅲa)N甲基吲哚3-甲醛(Ⅱb):白色晶体,产率吲哚-3-甲釀Ⅲa)泊色晶体产率80%熔点:89%熔点:65~67℃(文献[9]值:69~7099~101℃(文献[18]值:99~100℃) HNMRC), HNMR( 500 MHz, DMSO-d6 ), 83.88 (s 3H,(500 MHz, DMSO-d6)8 4. 65( d J=5. 3 Hz 2HCH3),7.26~8.24(m,5H,AH),9.91(s,1H,CH2)A.69(ddJ=6.0A.7Hz,1HOH)6.98CHO);IR(KBr,w/cm1):3103,3056,2916,7.61(m5H,ArH),10.83(s,1H,NH)R(KBrm/28062749645,15761533,14681374沅素cm):3378,3050,2927,2863,1541,1453,分析实测值计算值y%ⅸC)=75.7375.45),14181358元素分析实测值(计算值y%(C)(H)=5.695.70)减N)=8.68(8.80)=73.56(73.45),(H)=6.18(6.16),(N)=N-烯丙基吲哚3-甲醛Ⅱc)浅黄色晶体产率9.41(9.52)95%熔点:68~69℃(文献[17]值:72~731.5N-取代吲哚3-甲醇Ⅲb-Ⅲe)的合成C), HNMR( 500 MHz, DMSO-d6 ), 8: 4. 94( d J方法同1.4节由10 mmol M-取代吲哚-3-甲醛5.6Hz2HCH2)5.13(dJ=17.1l4Hz,lH,(Ⅲb~Ⅱe)分别与5mmol硼氢化钠反应得到粗产CH-CHH),5.22(dd,J=10.3,1.2Hz,lH,物液体粗产物用快速柱层析纯化乙酸乙酯)VCH=CHH)6.01-6.08(m,H,CH=CH2),(正己烷)=41洗脱固体粗产物用K苯)(乙7.25~8.28(m5H,AH)9.94(,H,CHO)BR醚)=10:1混合溶剂重结晶最终分离得到N取代KBr,/cm-1):3094,3028,2928,2817,2756,吲哚-3-甲酿Ⅲb~Ⅲe)16411573,1528,1466,1393元素分析:实测值N-甲基吲哚-3-甲醇(Ⅲb):浅棕色液体,产率计算值y%n(C)=79%(7.81)κH)=5.9090%HNMR500MHz, DMSO-d6)63.72(53H,(5.99)N)=7.42(7.56CH,)4. 63( d w=5. 5 Hz 2H, CH2)4. 73( dd JN.苄基吲哚3甲醛(Ⅱd):黄色晶体,产率58:.8H1HpH)7.02-7.6x(m5HArH)R83%熔点:108-109℃(文献[11]值:1-114(KBr,/cm)341030532939,2879,1616,℃):HNMR(500MHz,DMSO-db)δ:5.54(s,2H,1552147714241378CH2),7.25~8.46(m,10H,ArH)9.96(s,lHN-烯丙基吲哚-3-甲釀Ⅲc)浅棕色液体产率CHO);R(KBr,v/cm-1):3106,3048,2930,81%;HNMR500 MHz DMso4d)b:6(dJ=5.228142760160157753514451395沅素t2HNCH2)A74(dJ=5.5Hz2H,CH2)A.76分析实测值(计算值)%C)=81.95(81.68),(t,=5.3 Hz IH OH)5.04(dd,J=17.0,1.6Hzl(H)=5.585.57)N)=5.84(5.951H,CH=CHH)5.13(dd,/=10.21.5Hz,lH,N对甲苯磺酰基吲哚3-甲醛Ⅱe)白色晶体,CHl=CHH),5.90-6.03(m,1H,CH=CH2),产率81%,熔点:148~150℃(文献101值:1496.99~7.63(m,5H,AH);IR(KBr,w/cm1)℃):HNMR500MHz,DMSO-d6)δ2.32(s3H,3358,3057,2923,2867,1648,1616,1560,CH3),7.37~8.87(m,9H,ArH),10.09(s,1H,147314211398CHO);IR(KBr,w/cm-):3135,3042,2927,N苄基吲哚-3-甲醇(Ⅲd):白色晶体,产率2848271916661599,1540,14451375沅素63%熔点88-90℃(文献19]值92℃):HNMR分析实测值计算值)%C)=64.03(64.20),(500MHz,DMS0-d6)8:.65(dJ=5.4Hz2H,l(H)=4.304.38)以N)=4.6(4.68)AH,OH)5.37(s2H,1.4吲哚3-甲釀Ⅲa)的合成中国煤化工ArH) IR( KBr),v/在100mL锥形瓶中加入10mmol吲哚-3-甲醛cmCNMH,2858,1609,1551,Ⅱa)和10mL无水乙醇室温下磁力搅拌溶解然1462,146,1387;元素分析:实测值(计算后加入5mmol硼氢化钠室温下继续搅拌反应2h,值)%:v(C)=81.17(80.98),(H)=6.34用薄层色谱法(TLC)检测反应进程,展开剂为V(6.37)减N)=5.81(5.90苯)乙腈)=5:1直至转化完全。反应完毕后,N-对甲苯磺酰基吲哚-3-甲醇Ⅲe)泊白色晶体第4期周佳栋等∷取代吲哚-3-甲醇的合成产率53%,熔点:l08~109℃(文献10]值:10比)这就大大加快了亲核取代的反应速率因此二℃):HNMR(500MHz,DMSO-d),:.30(s3H,甲亚砜对于亲核取代反应是非常有效的0CH3)A.62(dJ=5.5Hz2H,CH2)5.13(tJ=在吲哚-3-甲醛的N取代反应中反应溶剂二甲5.5Hz,lH,OH),7.23~7.93(m,9H,ArH);IR亚砜起到双重作用(如图2所示)其一反应体系(KBr,w/cm-):391,3100,2923,2871,1597,中过量的碱少部分离解为金属阳离子和氢氧根离147,1405,1365;元素分析∶实测值(计算子二甲亚砜能促使金属阳离子与富电子的吲哚3-值)%:(C)=63.8(63.77),v(H)=4.94甲醛成盐同时作为优良的阳离子溶剂二甲亚砜又(5.02)减(N)=4.52(4.65能将反应生成的吲哚3-甲醛负离子与金属阳离子2讨论有效地隔离并保持吲哚3-甲醛的富电子特征便于其进一步与亲电试剂进行亲核取代反应淇二作2.1关于吲哚3-甲醛的N取代反应为N取代试剂的亲核离解溶剂二甲亚砜可以促进二甲亚砜是一种强极性非质子偶极型溶剂在N-取代试剂中亲电的烃基或酰基和上一步活化得到亲核取代反应中,二甲亚砜能使阳离子(或带部分的吲哚-3-甲醛负离子反应这步反应使反应体系的正电荷的基团)强烈溶剂化但不能使负离子很好能级降低富电子的吲哚-3-甲醛负离子不断与缺电地溶剂化使负离子在二甲亚砜中显得非常活泼成子的取代基发生反应最终完成吲哚3-甲醛的N取为强烈的亲核试剂(与其在水溶液或醇溶液中相代反应。CHOCHOCHODMSODMSO图2吲哚3-甲醛的N取代反应Fig 2 N-substitution reaction of indole-3-carboxaldehyde2.2关于吲哚-3-甲醛和N取代吲哚3-甲醛的还剂反应时间明显延长原因在于根据还原反应的原反应反应历程如图3所示)BH4首先进攻羰基碳失2.2.1反应溶剂的选择去负氢后成为BH3而羰基碳夺得负氢将负电荷转以N苄基吲哚-3-甲醛为例选择不同溶剂进行移给氧原子最终氧原子从溶剂中夺得质子变为羟还原反应结果见表1。基而完成反应由于异丙醇比乙醇或甲醇都较难给出质子导致反应速率降低,反应时间也就延长至表1溶剂对产率的影响12h以上了。Table 1 Effect of solvent on the yield2.2.2洗涤溶剂的选择溶剂乙醇乙醇+甲醇甲醇异丙醇还原反应经薄层色谱法(TIC)证明转化完全溶剂用量/mL后产物分离成为主要问题。由于硼氢化钠过量作反应时间/h者必须选用合适的洗涤溶剂把过量的硼氩化钠分解63.3除去。以N苄基吲哚-3-甲醛为例,分别选择cHCl)=3mol/L的盐酸、水及饱和碳酸钠水溶液为表1表明,以乙醇为溶剂还原反应的产率最洗涤溶剂结果见表2高以乙醇或甲醇为溶剂差别较小;以异丙醇为溶HBHH中国煤化工C-HCNMHGR图3N苄基吲哚3-甲醛的还原反应Fig 3 Reduction of N-benzylindole-3-carboxaldehyde精细化工 FINE CHEMICALS第24表2洗涤溶剂对产率的影响[2] Wattenberg L W Loub W D Inhibition of polycyclic aromaticTable 2 Effect of washing solvent on the yieldhydrocarbon-induced neoplasia by naturally occurring indole[ J].洗涤溶剂Cancer Research 1978 38(5)141dHCl)=3mol/L的盐酸水饱和碳酸钠水溶液[3] Riby JE, Feng C L, Chang Y C et al. The major cyclic trimericproduct of indole-3-carbinol is a strong agonist of the estrogengnaling pathway[ J ] Biochemistry 2000 39 91(实验表明AHCl)=3mol/L的盐酸和水均不[4] Staub R E Feng C L Onisko B et al. Fate of indole-3-carbin可行原因在于吲哚环是亲电杂环在酸性条件下cultured human breast tumor cells[ J]. Chem Res Toxicol15:01-109尤其不稳定可能发生吲哚环的自聚和氧化反应弸[5]徐继红楼亚敏吲哚3-甲醇防癌作用研究进罳J浙江医科氢化钠在酸性条件下会生成乙硼烷其还原性比硼大学学报199827(6)284-286.氢化钠更强引发碳-碳双键加成副反应不能只选[6]张建革贻耶特闻韧食物防癌剂—吲哚3,甲醇的研择性地还原羰基。实验观察到:当反应液加入c进展J]中国基层医药,20029(3)[7]黄晶江永红邓昌明等.吲哚3-甲醇及其二聚体在制备防HCl)=3mo/L的盐酸或水后会产生大量气泡治增殖性血管疾病药物中的应用[P]CN:6861152005H2)颜色也逐渐变深。TC检测产物的R值明显增大表明产物发生了转化。选用碱性的饱和碳「8]于良民王利李霞簿.二吲哚基甲烷及其衍生物的合成酸钠水溶液则能够得到较纯的目标产物。与表征J]精细化工2006235)83-4869] Wenkert E delhofen J H Bhattacharyya N K 33结论Hydroxymethyleneoxindole and its derivatives[ J ] J Am Chemsoc19598l(14)3763-37681)由吲哚、三氯氧磷和NN二甲基甲酰胺通10] Aggarwal R Benedetti F Berti F et al. A catalytic antibod过Ⅴ vilsmeier-Hack反应合成了吲哚-3-甲醛产率为programmed for torsional activation of amide bond hydrolysi[ J ].(2选择二甲亚砜-氢氧化钠反应体系室温[11 Kalir A Sara S. Synthesis of 1. benzyltryptamin[ J].J Me下由碘甲烷、烯丙基溴、溴化苄和甲苯4-磺酰氯分Chem19669(5)793-794[ 12] Madinaveitia J. The alkaloids of Arundo donax L[J]. J Cher别对吲哚3-甲醛进行N-取代合成了4种N-取代吲Soc19371927-1929哚3-甲醛——N-甲基吲哚3-甲醛、N烯丙基吲哚-3-[13]1eteE.3 Hydroxvmethylindol-[J] J Am Chem Soc I95981甲醛、№苄基吲哚-3-甲醛和N-对甲苯磺酰基吲哚(22)6023-60263-甲醛产率分别为89%、95%、83%和81%14] Ames D E Bowman R E Evans DD et al. The synthesis of some3)选择硼氢化钠为还原剂、乙醇为反应溶剂ndolylalkylamined J]. J Chem Soc 1956 1984-1989[15] Silverstein R M Ryskiewicz EE Chaikin S W. 2以及饱和碳酸钠水溶液为洗涤溶剂室温下通过还原反应合成了吲哚-3-甲醇以及4种NV取代吲哚-3-hydroxymethylpyrroldf J ] J Am Chem Soc, 1954 76( 17)4485甲醇——N-甲基吲哚-3-甲醇、N-烯丙基吲哚-3-甲醇、N苄基吲哚3-甲醇和№-对甲苯磺酰基吲哚3-[16] James PN Snyder H R Indole3 -aldehyde[ J ] Org Synth959甲醇产率分别为80%、90%、81%、63%和53%3930-334)本法条件温和操作方便,产率较高是[17] Hwu J R Patel H V Lin R J et al. Novel methods for thearylhydroxy amines and种普遍适用于以吲哚3甲醛为起始原料合成N取ctivated acetylenes[J]. J Org Chem 1994 59 1577-158代吲哚-3-甲醇的合成方法对合成其他№饱和烷基[18] Henry d w leete E. Amine oxide.I. Gramine∝xifJ]JAm取代、ⅳ-不饱和烷基取代、N芳香基取代和N酰基Chem Soc i95779(19)5254-5256取代的吲哚-3-甲醇具有借鉴意义。[19] Biswas K M Mallik H Saha A et al. Synthesis of atrifluoromethylindolocarbazole, novel cyclic 27-and 36-membere参考文献[1] Wu H T Lin S H Chen Y H Inhibition of cell proliferation and innzyltetraindolytrimethand J ] Monatshefte fiir Chemie, 1999vitro markers of angiogenesis by indole-3-carbinol a major中国煤化工甲基亚砜—缩合反应中新metabolite present in cruciferous vegetables[ J ].J Agric FoodCNMHG报19962X(4)97-500Chem2005535164-5l69