噻洛芬酸的合成

●796●中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2006, 37(12)噻洛芬酸的合成.孙敏'，蔡进'，周文，吉民*(1.东南大学化学化工学院制药工程系，江苏南京210096; 2. 中国药科大学新药研究中心，江苏南京210009)滴要:噻吩经丙酰化得到2-丙酰噻吩，在碘和氧化亚铜催化下进行噻吩基1,2-迁移后水解制得关键中间体2-(2噻吩基)内酸，再与苯甲酰氯经Fredel-Crafts反应制得非甾体消炎镇痛药噻洛芬酸，总收率44.6%。关键词:噻洛芬酸:非甾体消炎镇痛药; 合成中图分类号: R971*.1文献标识码: A文章编号: 1001-8255 (2006) 12-0796-02噻洛芬酸(tiaprofenic acid, 1)， 化学名为5-到2-丙酰噻吩 (2)，2经噻吩基1,2-迁移后水解制苯甲酰基-a-甲基-2-噻吩乙酸，是由法国Sanofi-得2-(2-噻吩 基)丙酸(3)，最后引入苯甲酰基得到1Aventis公司研发的非甾体消炎镇痛药，现已在多国(图1)， 并进行了工艺改进。关键中间体3的合成有上市。本品较双氯芬酸、吲哚美辛能更有效地抑制.以下3种方法: (1) 乙酰噻吩经Darzens反应制得"，前列腺素的合成，镇痛消炎作用优于布洛芬，不良但反应条件苛刻，重现性不好，收率较低; (2) 由反应少。临床主治急性风湿性关节炎、关节僵硬、1-<2-噻吩基)-2-澳-1-丙酮为原料制得2，原料不易运动器官炎症或非炎症性疼痛、术后疼痛以及扭伤得，反应步骤多: (3)2在碘和原甲酸三乙酯存在下和其它软组织病变等。经噻吩基1,2-迁移后水解制得”，此法原料易得，本研究参考相关文献1~4，用噻吩经丙酰化得收率也较高，但碘与2的摩尔比为2: 1时方可发生.重排，过量的碘不易除去，且成本较高。研究发现加入催化量氧化亚铜后，碘与2的摩尔比为1.2 :收稿日期: 2006-07-18作者简介:孙敏(1981), 男，博七研究生，专业方向:药物合成。1时即可反应完全，后处理简便，成本降低，收率Tel: 025-8327234989% (文献): 51%)。制得的3粗品无需进行减压E-mail: seu_ sm619@yahoo.com.cn通讯联系人:吉民(1963)，女敦授，博上生导师，从事新药研发.蒸馏4),直接经苯甲酰化得1。改进后的1总收率为Tel: 01391389036344.6% (文献": 14.3%)。E-mail: mij888@hotmail.comSynthesis of BiapenemLIU Xiang Kui, YANG Yu-Lei, ZHU Xue-Yan, YUAN Zhe-Dong(Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry; Shanghai 200437)ABSTRACT: Biapenem was synthesized by condensation of 6,7-dihydro-6-mercapt-5H-pyrazolo[1,2-a][1,2,4]-triazolium chloride (12) and (4R,5S,6S) -3- (diphenyloxy) phosphoryloxy-6-[ (1R)-1-hydroxyethy1]-4- methyl-7-0x0-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene- 2-carboxylic acid p-nitrobenzylester(13) , followed by deprotection with a yield of 67.5%(based on 13). The key intermediate 12 was synthesized from hy中国煤化王rlation, deprotection ofketimine, formylation, bromination, cyclization, substitution, met/lation, cyclization and:YHCNMHGreduction with a yield of 12%.Key Words: biapenem; antibiotic; synthesis中国医药工业杂志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2006, 37(12)●797●CH1) HC(OC2Hs)}, l2 Cu2O(CH2CH2CO)20CH3_ 2)NaOHPhCOCICOOHC00HHPO4 P20s3) HCIAICh图1 1的合成路线实验部分噻洛芬酸(1)2-丙酰噻吩(2)100m1三颈瓶中加入氯仿(75ml)和无水三氯250ml茄形瓶中依次加入噻吩(16ml,化铝(13.2g，0.1mol)， 0C搅拌下滴入苯甲酰氯0.2mol)、丙酸酐(32ml, 0.25mol)、 磷酸(2m1)及(5.1ml, 0.045mol) ，10min后滴 入如上所得3(6g,P2Os (0.4g, 3mmol)， 90~95C搅拌回流反应6h,0.038mol)，加毕继续搅拌30min，反应液倒入盐酸-冷却，反应液倒入水中，用氯仿(30mlx4)萃取,合冰水中，用氯仿(20mlx3)萃取，合并有机层，用水并有机层，依次用稀氢氧化钠溶液和饱和盐水洗,洗涤，蒸除氯仿，剩余物溶于饱和碳酸钾溶液，活无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得黑性炭脱色，过滤，滤液加稀盐酸调至中性，滤液蒸褐色液体2(23.5g，84%)。 直接投入下步反应。干，剩余淡黄色油状物中加入乙醇-水(20ml)，过2- (2-噻吩基)丙酸(3)滤，得类白色固体1(7.8g，60%)， mp 82~84C250ml茄形瓶中依次加入2(14g，0.1mol)、 原(文献":收率60%，mp 84~85"C)。MS、'HNMR甲酸三乙酯(60g, 0.4mol)、 碘(30.5g, 0.12mol) 和确证结构。氧化亚铜(1.2g，0.008mol)， 65°C搅拌反应24h。反应液冷却至室温，加入25%硫代硫酸钠溶液参考文献:(50ml)，搅拌30min，用氯仿(20m1x3)萃取，合并.[1]郑庚修, 嵇耀武,黄志新.噻洛芬酸的合成[J].中国医药工业杂志, 1991, 22(3): 97-98.有机层，依次用25%硫代硫酸钠溶液(30ml)、饱和盐水(50m1x2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤, .2] 王建华,张西国.噻吩基1,2-迁移制备2~噻吩基酸类的研究[J].高等学校化学学报, 1991, 12(7): 897-901.滤液减压蒸除溶剂，剩余黑褐色油状物中加入甲醇3] 赵贵森,袁玉梅,段效勇.2-(2-噻吩基)丙酸的合成[J].中.(80ml)和60%氢氧化钠溶液(30ml)，回流4h。 蒸除国医药工业杂志, 1997, 28(6): 273-274.甲醇，残液用氯仿洗涤(20mlx3)，用浓盐酸调至[4] Clemence F, Martret OL. Non-steroidal antinflammatorypH 2~3,氯仿(30mlx4)萃取，合并有机层，蒸除[P]. DE: 2055264, 1971-05-19. (CA 1971, 75: 63597u)氯仿得3(14g，89%)。直接投入下步反应。Synthesis of Tiaprofenic AcidSUN Min', CAI Jin', ZHOU Wen', JI Min'*(1. Institute of Pharmaceutic Engineering, School of Chemistry & Chemical Engineering, Southeast University, Nanjing 210096; 2. Centre ofNew Drug Discoveny, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009)ABSTRACT: Tiaprofenic acid was synthesized from thiophe中国煤化工2-propionylthiophene,which was subjected to rearrangement using iodine and Cu,O as:YHC N M H Gsis and Friedel-Craftsreaction with benzoyl chloride in 44.6% overall yield.Key Words: tiaprofenic acid; non-steroidal anti- inflammatory drugs; synthesis