吲哚的简易合成法

ZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRYVol.36 No.9 ( 2005 )文章编号: 1006-4184( 2005 )09- 002424 -02吲哚的简易合成法申屠有德,申屠阳,金毅强,童建成，刘志滨*(浙江普洛医药科技有限公司,浙江东阳322118)摘要:用邻甲基苯胺和甲酸反应制得N-甲酰基邻甲基苯胺(甲酰化物),然后在氢氧化钾存在下,用甲苯作带水剂,邻甲基苯胺作溶剂制得甲酰化物钾盐,接着环合、水解制得吲哚,其收率达65%。关键词:邻甲基苯胺;甲酸;氢氧化钾;N-甲酰基邻甲基苯胺(甲酰化物);吲哚吲哚[CAS:120-72- _9]又称2.3-苯并吡咯,其苯胺(简称甲酰化物)[ I ]化学结构式如[IV ]所示,分子式:CHN,分子量:CHg+ H C-0H--2117.15。性状:外观为白色片状结晶(石油醚)。熔^NH2N-C~ H点:529C, bpma2539C,bpzl 28~133C,能够随着水蒸汽H挥发,且易溶于热水、醇、醚及苯中。吲哚具有浓烈的粪臭气味，人和动物代谢的排泄物(粪便)中含这步反应简单,接着环合,需要用叔丁醇和金有吲哚。高度稀释吲哚时其气味令人愉快"。属钾反应,制得叔丁醇钾的叔丁醇溶液,在实验室吲哚的用途越来越广泛，可直接用于制造香尚可进行，而工业规模生产则相当危险,后来改用料,也可用作染料(适当的氧化吲哚可以制造靛乙醇钠，氨基钠等进行环合，收率较低。我们对红)和医药(适当的还原吲哚可以制造吲哚啉)的Madelung反应机理进行探讨:原料。吲哚还是生物酶法制造L-色氨酸的重要底KOC(CH3)3 /HOC(CH3)_物之一。许多吲哚衍生物可以直接用吲哚为原料合成。例如:5-甲氧基吲哚,以及由其制造的5-甲氧基-N-乙酰基色胺(俗称脑白金)等。I|i煤焦油中含有一定量的吲哚，经过精馏和精制W.J.Houlihan5证实[ II ]是存在的,是可以获得很纯的吲哚,我们发现其气味与合成品H3。CH3有明显的不同，显然用来制造香料和医药很不适C- -H宜。因此,提供-一个既简单又廉价的合成方法来生Kk---产吲哚是非常必要的。吲哚合成方法虽然很多,但是很少具有制造的|u]价值,现列举几种:当脱去叔丁醇后,[ II ]在高温下再脱水环合,得1、Fischer法:该法早先用来合成含有取代基到吲哚钾盐[ II ],然后水解,生成吲哚和氢氧化钾。的吲哚,后经改进虽然可以合成吲哚,但收率较低。,0.「+ KOH2、以苯胺和乙二醇为原料的催化合成法阿,虽然C~H报导的很多,但是- -次性投资较大,催化剂的制作技术很有讲究,催化剂长期使用还存在一定的问题。|N3.Madelung及其改良法"是采用邻甲基苯胺吲哚在碱性溶液中稳定，或是冷冻固化分离，为原料,用甲酸进行甲酰化,制得N-甲酰基邻甲基:或是用中国煤化工|哚。通MHCNMH G就可获得[I],只是.收稿日期:2005-07-11作者简介:申屠有德(1969-),男,工程师, 1991年毕业于浙江工学需要将副产的水及时移出体系( 用甲苯带水),否院。现主要从事吲哚系列和二苯醚系列产品的开发。* 联系人。2005年第36卷第9期《浙江化工》.25.则[ I]、[ I ]都要遭到水解。使用邻甲基苯胺作溶剂，2结果和讨论增大[II]的溶解性,便于搅拌,同时抑制[I]水解。如(1)本法所使用的原材料易得,我国均有规模化此一个简易的吲哚合成法就建立了。生产,反应仅只两步。所使用的设备普通,操作简单,1实验部分收率较好,是一个理想的吲哚合成法。1.1 仪器(2)在甲酰化反应过程中,邻甲基苯胺也可以大1000mL四口烧瓶,温度计,搅拌机,油水分离大过量,反应结束,减压脱去反应产生的水,然后可器,球形冷凝管,量筒,加热套,水蒸汽蒸馏装置。适当加些甲苯为溶液状态，便于转移,直接用于下步1.2原材料反应。邻甲基苯胺,工业级,含量:>99%;甲酸,工业(3)在制甲酰化物钾盐时,最好使用粉状氢氧化级,含量>90%;氢氧化钾,工业级,粉状，含量95%;钾,搅拌时便于分散开而不沉底。在反应开始至1~甲苯,工业级。2h,出水量较少,这时要注意搅拌速度,滴加甲酰化1.3 实验操作物溶液不宜过快，这之后滴加量和出水量要适应，直13.1甲酰化反应,N-甲酰基邻甲基苯胺[ I ]的合成回至得到接近计算量的水,若水出来的少,甲酰化物部在反应瓶中放入85.6g(0.8mol)邻甲基苯胺和分水解了,吲哚收率就低。40.3g ( 0.84mol )90%甲酸,加热至1059C~110C,反应(4)在升温脱甲苯和邻甲基苯胺之后，升温要3h，常压下蒸出反应生成的水，产物即可备用,约快,搅拌要好,防止局部炭化，尽可能快的达到300~96g，收率:89%，用苯-石油醚重结晶,mp.6l AC,IR:304C,保持0.5h,然后要尽可能快的降温至200C以3450~3350 (NH),1680~1690cm- (C=0);NMR:δ 2.1~2.2下,这样可以获得较好的收率。(苯环上甲基)。(5)由于本法用于工业化,使吲哚市场价格由原13.2环合反应,吲哚[IV]的合成:先20万元/t以上降至10万元It以下,大大促进了在装有搅拌器、温度计、压力平衡滴液漏斗、油以吲哚为原料的产品的开发。水分离器及回流冷凝管的烧瓶中，加入甲苯100g,参考文献:邻甲基苯胺100g及粉状的氢氧钾61.lg ( 纯度[1] R.J.Sundberg. The chemistry of Indoles [M].Academic95%，1.03mol)另将甲酰化物135g(lmol)溶解在Press.New York ,N.Y. 1970.251-269,189.甲苯100g中的溶液装入滴液漏斗中，在加热搅拌[2] Masso Nakazaki et al.,Direct Synthesis of Indole bythe Fischer Indole Synthesis []. J.org chem . 1976,41(10):1877.下不断滴入甲酰化物甲苯溶液，并控制滴加速度,[3] (a)Yamauchi,Atsuyoshi et al.Process for Preparing In-保持甲苯回流带出水，反应和滴加时间约7~8h,除dole [PI.EP.0187501(1985,12.16).(b)小谷诚,等.下-儿類去的水约17.6g。滴加完后,反应液虽然稠,但仍然07裂造方法[PI.JP.155051(2002.2.28).容易搅拌，接着蒸馏回收甲苯190g。继续升温至[4] FTTyson.Organic Synthesis,Collet,Vol. II [M].Wi-250C~280C,回收邻甲基苯胺154g,再将反应瓶内ley ,NewYork,N,Y., 1955,479,597.的残留物升温至300C~304C,搅拌0.5h,然后降温[5] WJ.Houlihan,et al， A Modified Madelung Indole至100C以下,加水250mL,使其溶解,转移至水蒸Synthesis[J]J.org.chem.. 1981,46:4511~4515.汽蒸馏装置,收集产物,低温真空干燥得38.5g(收[6] E.C霍宁有机合成,第三集[M]北京:科学出版社，率:65% ),含量:98.7% ,mp.48.5~50C,可用石油醚1981.295.重结晶。A Simple Synthetic Method of IndoleSHENTU You- de, SHENTU Yang, JING Yi- -qiang, TONG Jian- -cheng, LIU Zhi- -bin*( Zhejiang Apeloa Medical Technology Co.,Ld, Zhejiang Dongyang 322118,China)Abstract : Indole has been prepared by the reaction of 0- -toluidine and formic acid to obtain N- -forma-cyl-O-toluidine (O- - toluidide),then in the presence of potassium hydroxide by toluone and O-toluidine used aswater carrying reagent and solvent converted furter into potassiul中国煤化工’>wed cyclization andhydrolysis. The yield of indole reached as high as 65%.YHCNMHGKeywords: 0- -toluidine;formic acid;potassiuhydroxide;N-formacy1-0- tould- -1ne(U-to-luidide );indole