PST脂质体代谢动力学的研究

畜牧兽医杂志第21卷第1期2002年PST脂质体代谢动力学的研究胥传来,乐国伟,姚惠源(无锡轻工业大学,江苏无锡214036)摘要:在猪体内m.i.PST脂质体,研究其在体內的药物代谢动力学和对肥育猪生产能力的影响,分析其血浆中生长激素浓度随时间的变化曲线,确定其释药模型为单室模型,求岀各项动力学参数,结果为PST脂质体的缓释效果显著,缓释时间长达7d以上关键词:代谢动力学;胴体品质;缓释中图分类号:S859.54文献标识码:A文章编号:1004-6704(2002)01-0007-04药物代谢动力学( pharmacOkinetics是应用动能在生长激素的作用下合成IGF-1,以自分泌或旁力学原理研究药物在机体內的吸收、分布、转化和排分泌的形式,促进肌细胞的分裂,增加蛋白质的合泄过程及其运动的速度和规律;并用数学方程定量成。局部产生的IGF-I可能在骨和软骨的生长中起的预测药物体内过程的性质。由于药物吸收和分布重要作用,生长激素是以依赖IGF-I的方式直接作过程决定药物作用的启动,而作用时间的长短取决用于靶组织。一些研究表明生长激素抑制脂肪酸合于:原型活性药物的排泄;活性分子生物转化为非活成酶也是通过纤维肝脏及脂肪组织中IGF性分子;在组织内的在分布。因此,药物在体内发挥mRNA的转录来完成的作用,起剂量和效应的关系,直观地为药效学( pharmacodynaius)研究的内容其实还涉及药物动1实验材料与方法力学。药物进入机体后各部位的药物浓度就在随时1.I实验仪验及材料间不断的变化,当药物在作用部位达到一定的浓度高速冷冻离心机,日本日立;超声波细胞粉碎仪时即可同细胞的某些组成发生作用,引起细胞功能( sonis8. Materials inc. Vibra cell);旋转蒸发仪,上的变化导致一系列生理、生化改变,产生药理效应。海;PST脂质体(自制);肝素管,苏州碧迪医疗器械在实际上,药物动力学的概念和原理有广泛的厂;希望中猪全价饲料800kg,上海希望饲料公司应用包括药物剂量与药理效应的相互关系研究;机—次性注射器(200支),苏州碧迪医疗器械厂;一次体生理及病理状态对药物吸收及处置的影响;在疾性留滞针(50支),苏州碧迪医疗器械厂;HGH放射病状态的剂量调整;药物制剂的生物利用度测定,药免疫测定盒,上海生物制剂研究所;GF镁免测定物相互作用的评价等在实践中最重要的用途是:通盒,无锡第三人民医院提供过体液药物浓度检测,应用药物动力学参数阐明药1.2实验方法物体内诸过程的规律性,为达到所期望的治疗药物1.2.1准备PST注射液的配制,准确称取浓度拟订适宜的给药剂量和时间间隔,以便用药个PST固体,用无菌超纯水配制成浓度为1mg/ml的体化溶液。分子生物学的研究表明,生长激素使组织中的PST脂质性注射液的制备,液体脂质体制成后IGF-增加主要是生长激素促进了肝脏和肌肉中在12000rpm下冷冻离心30min,取沉淀用Co进IGF-1的基因转录,使含有IGF-1遗传物质的行24h辐射灭菌,达到无菌状态,测定其PST实际DNA转录成IGF-1mRNA加强,进而翻译成更多含的IGF—I,促进细胞分化和蛋白质的合成,加快肌中国煤化工CNMHG星期的预饲,预饲条件肉生长。生长激素除刺激肝细胞产生GF-1外大与头期相,为目出T水与采食,实验过程中不量的肝外组织如骨骼肌、脂肪组织、原脂肪细胞等均使用其它任何药物。1.2.2分组对18头体重20kg左右的太湖二收稿日期:2001-11-12作者简仍脔娄居965-),男,江苏盐城人,副教授,博士,主要元杂交小公猪进行随机分组,每组6头从事动物生物基础方面的研究对照组(A):整个实验过程不做任何处理Journal of Animal Science and Veterinary Medicine Vol 21 N91 2002实验一组(B):每天早上8点颈部肌肉注射室温孵育30min,4C离心,3500r/min离心30PST注射液4ml;min。取上清液,加0.8 mI Pbs缓冲液混匀实验二组(C):每7d颈部肌肉注射含有PST1.4.2血浆中IGF-I含量的测定将酸醇处理的mg的PST脂质体注射液提取液,用RIA分析方法(双抗法),即加PBS,15I2.3实验方法在第一次注射后1h开始在A、IGF-1,Ab,Ab2,相继孵育18~24h和16~18h,离B、C三组耳缘静脉采取静脉血2~3ml,前2d采血心后,在FMJ-182放免疫r计数仪上测定,计算出时间为注射后1、2、3.5、5.5、7.5、10、16、20h;第3d各样品的IGF-1含量。在C组采血次数为四次,第4~7d在C组每天早晚血浆中IGF-I含量用(ng/m)表示。各一次采血。第7d,第14dA、B、C三组在8、12由无锡市第三人民医院放免中心检测。16、20点采血。血样在3000rpm离心机上5min分离血浆。2实验结果与分析1.3血浆中的生长激素测定2.1血浆中的生长激素随时间的变化根据上海生物制品研究所提供的分析方法予以分析图1可知A组与B组在一天之内出现两分析。次高峰,表现出生长激素的脉冲释放B组在A组的由无锡市第三人民医院放免中心检测基础上叠加,B组血浆中的生长激素浓度在注射后1.4血浆中的IGF-I的测定立即上升,这与已有的研究相符,C组血浆中的生长1.4.1血浆中IGF_I酸醇提取取0.1ml血浆,激素浓度在第一天逐渐升高,到晩上24点达到最高加λ.gml酸醇混合液(毎升中含21.6 ml hCI,峰,呈现岀脂质体的速释阶段,随后逐渐降低,第103.2nl双蒸H3O,875m无水乙醇),室温孵育30天降到与B组的水平相当,并在?d内维持这一水min,4C离心,3500r/min离心30min。吸0.2ml上平无明显变化清液,加0.1 ml Tris.Base溶液(0.855mol/ L Tris.由此可以得出本课题研究的脂质体缓释时间最Base,103.54 g Tris溶于1升双蒸H2O中,PH1.0),少达到了7d89§。∮、只、∮∮图17d内血浆中生长激素浓的次出A为对照组;B为注射PST机;C中国煤化工CNMHG用3p87软件分析血浆中生长激素的时间浓度模式,因而本课题的释药模式为单室释放,即给药后曲线,比较1,1C,1C/C三种房室模型发现P>瞬即在全身各体液和组织中达到动态平衡。此后,血0.05,所以三种房室模型无明显差异。另外1C/C浆药物浓度呈单相性下降的AIC值最办帮AC值越小则越接近实际的释放求得药物动力学参数如表1。畜牧兽医杂志第21卷第1期2002年表1药物动力学参数远大于资料报道的PST的半衰期7min。药时曲线ParameterUnitValue下面积高达215.4(ng/ml)兴hr。吸收速率常数远大4.076550.00000于消除速率常数。分析动力学参数,PST脂质体在AKKg1/hr0.018770.00000注射后很快的释放岀其中所包含的药物,并很快就I/h2.275770.00000达到最高浓度,这为典型的速释阶段,在衰减过程中La0.840870.00000衰减半衰期远远长于吸收半衰期,为典型的缓释阶T1/2(Ka)0.3045T1/2(Ka)6,92899段。PST脂质体在体內的释放包括有速释阶段和缓r(peak释阶段药物以一级速率释放,即药物在单位时间内以AUC(ng/ml)hr215.39610恒定的百分率转运或转化。如药物按一级过程衰减,CL/F(s) mg/hr(ng/ml)0.12999任一时刻体内药量的消除速率将与当时体内药量呈V/F(c)(mg)/(ng/ml)6.92568正比。本课题实验符合一级速率释放,有速释阶段。PST脂质体的吸收半衰期仅为0.3h,在血浆2.2血浆中的lGF-1的测定结果中0.84h即达到最高浓度,衰减半衰期为36.93h,图2注射后2d内血浆中的1GF-1浓度随时间变化图注射后的第一天PST组血浆中的IGF一I有很峰,因为血浆中的lGF-1在生长激素值升高后12h明显的提高,并在注射后6h达到最大值,C组血浆左右才会升高,所以本实验生长激素和IGF-I在血中的IGF-I浓度与对照组相比在第一天无明显变浆中的浓度随时间的变化相互关联化,在第二天开始升高,在第三天凌晨4点达到最高表2ABC三组血浆中的生长激素含量对比第7d血浆中的IGF-1含量ng第141血浆由的IGF一1含量ng/ml组别中国煤化工8:0012:0016:00CNMHG16:0020:00B组275284143486146179第7dB组和C组血浆中的lGF-I浓度是A组血浆中的好几倍,由此可看出在第7dPST脂质10Journal of Animal Science and Veterinary Medicine Vol 21 N91 2002体组的效果与B组相近。社B组血浆中的IGF-1浓度第14d与第7d相3]梁文权生物药剂学与药物动力学M北京:人民卫比,较相近,而C组血浆中的IGF-1浓度已较第7生出版社d大大降低,和A组相接近。所以可以得知在第14d[4]王永铭李端临床药理学[M上海:上海医科大学出PST脂质体已经将其中包裹的PST基本释放完毕,版社[5]袁宗辉猪链球菌病对磺胺二甲嘧啶一次和多次静注可见本课题制备的PST脂质体缓释效果少于14d药动力学的影响[J.中国兽医学报,1996,(1):59-633结论[6]曾振灵冯淇辉,恩诺沙星在猪体内的生物利用度及药物动力学研究[].中国兽医学报,1996,(1):607-612在动物体内进行一次给药的肌肉注射,分析其7]肖东胡子鲶血浆中外源生长激素的代谢动力学[药物时间浓度变化曲线,建立了PST脂质体在猪体水利渔业,1998,(3):9-1内一级释放的单室释药模型,其释药过程分为两个「8]阎家麒.紫杉醇隐形脂质体的制备及在小鼠体内的组阶段,即速释阶段和缓释阶段。求出PST脂质体在织分布[J].药学学报,2000,35(9):706-709猪体内药物动力学参数。与已有研究比较,PST脂9王建新,硫酸沙丁胶醇缓释胶囊入体药代动力学和生质体在动物体内的衰减半周期由PST的留存7物利用度[].药学学报,200,35(9):683-687.min,延长到了37h,其缓释效果超过了7d。猪体内10]陈汇,尼卡地平血药浓度测定及其人体药代动力学J].药学学报,2000,35(8):592-595.的生长激素水平升高,使得IGF-I的水平升高,促[1]魏广力,艾普斯特在大鼠和犬的药代动力学[J].药学进猪蛋白质的合成增加。在药物动力学中还发现学报,2000,35(10):721-724.PST脂质体的吸收率衰期偏短而缓释期也仅达到12]胡功政恩诺沙星及其活性代谢物在鸡体内的药物动了一周,在以后的工作中应将PST脂质体在体内的力学[J].中国兽医学报,1999,19(2):1-7释药模式进一步的完善13]隋因.冷冻干燥法制备阿糖胞苷冻干脂质体粉针研究J].中国医药学杂志,1995,15(11),487[参考文献]14]刘昌孝,缓释制剂的药物动力学原理及其评价[J].天[1]平其能现代药剂学[M].北京:中国医药科技出版社津药学,1999,11(1):1-3[2]陆彬.药物新剂型与新技术[M].北京:人民卫生出版15]毕殿洲药剂学[M]北京:人民卫生出版社,第四版Pharmacokinetics of Pst LiposomeXI Chuan-lai, LE GOu-wei YAO Hui-yuan(Wu . xi light industrial university, jiang shou, Wuri 214036)Abstract The experiment of PST liposome pharmacokinetics in animals showed that PST if the serum and the conlentration ofIGF-I were changed. The result showed that the half-life of the PSt was extended from 7 minutes to 37 hours. The extendedrelase was moved to be one compartment modelKey words: Pharamacokinetics: Liposome; Extended售优种奶牛小母牛1000-2000元,青年怀孕牛、成乳牛40中国煤化工产牛、临产牛,看牛作CNMHG价。自由选购,代办检疫、出境等一切手续。望有识工元过,不弋来人考察选购。山西省忻州朝阳奶牛养殖场营业许可证号:晋字1422013004101联系人:王建峰电话:0350—3670457邮编:034016