卤代嗯唑的合成及其在Siphonazole合成中的应用

第38卷第2期精细化工中间体Vol. 38 No. 22008年4月FINE CHEMICAL INTERMEDIATESApril 2008医药与中间体卤代嗯唑的合成及其在Siphonazole合成中的应用朱玉川'，胡来月',谭问非2,冯已已1(1.合肥工业大学化学工程学院,安徽合肥230009; 2.北京大学深圳研究生院化学基因组学实验室,深圳摘要: 以二氯乙腈为起始原料，与苏氨酸甲酯在甲醇钠催化下形成嗯唑啉中间体，经过消除、酸催化得到含有嗯唑环的氯化物，碘化钾取代后与三苯基磷形成Wittg盐,后者与丁特基二甲基氯硅烷(TBS) 保护的香兰素进行Wittig反应,得到只有潜在抗病毒活性的天然产物Siphonazole中的重要片段，总收率为44%。关键词: Siphonazole; 卤代嗯唑; Witig 反应中圈分类号: 0626.24文献标识码: A文章编号: 1009- -9212(2008)02 -0042-03ZHU Yu- chuan', HU Lai- yue', TAN Wen-fei, FENG Yi-si'(1. School of Chemical Technology, Hefei University of Technology, Hefei 230009， China; 2. Laboratory ofChemical Genomics, The Shenzhen Graduate School of Peking University, Shenzhen 518055, China)Abstract: Oxazoline intermnediate was synthesized from dichloroacetonitrile in the presence of the catalyst sodiummethanol, and further give oxazole chloride via elimination and acidic catalyzation. Oxazole chloride was substituted bypotassium iodine, and then reacted with triphenyl phosphorus to give the Witig salt, and reacted with vanillin with tert -butyldimethylchlorosilane through Wittig reaction to get the natural products siphonazole with potential antiviral activity .Overallyield of siphonazole was 44%.Key words: Siphonazole; halogenated oxazole; Wittig reactions的是用a-酰胺基羰基化合物脱水环合得到，它是以嗯唑类化合物是一种非常重要的杂环化合物，它硫酸、五氧化二磷、氯化亚砜、五氯化磷为脱水剂处不常见于天然产物中，可用于染料、医药、农药等行理a-酰胺基羰基化合物脱水环合而得到嚅唑类化合业，在合成中间体中同样具有广泛的用途。1947 年物，其中比较典型的方法是Robinson- Cabriel法合成。Cornforth等首次合成含有嗯唑环的化合物，对于囈唑Hoffmann等|4将Robinson- -Gabriel合成法进行了改进，类化合物的合成研究有了新的进展。后来人们发现具放弃了条件剧烈的硫酸、五氧化二磷、氯化亚砜、五有嚼唑环的化合物有广泛的用途，如这些含有囈唑环.氯化磷等等,而使用比较温和的三苯基磷和六氯乙烷的天然产物由于C端和N端未离子化，使得它能铰作为环合试剂，ar -酰氨基醛类化合物在三苯基磷，六易穿过细胞膜，大大降低了其在体内酶解的速度，提氯乙烷作用下脱水环合可得到2,4-二取代嚅唑类化高了生物利用度，更重要的是它们呈现出很强的抗合物。笔者采用简易的合成嘻唑环的方法制备了一种含癌、抗病毒、免疫抑制性及消炎等生理活性，如.卤素的嘻唑化合物，并使之应用于天然产物Diazonamide A", YM- 2163912等具有杀真菌、抗菌、Siphonazolel5)的全合成中。与其它合成呕唑的方法相抗病毒作用。故研究嚅唑环的合成也成为当今社会的比，采用先进的绿色合成方法完成，减少了“三废”一大热点”)。关于嚅唑类化合物的合成研究方法很多,最重要和公室污染有利干保护白殃资源和生态环境。中国煤化工基金项目:深圳市科技计划资助项目(SZK)-2006017)。TYHCNMH G作者简介:朱玉川(1981-), 男，安徽合肥人，硕士研究生，主要从事医药中间体、天然活性物质的合成。(Email: zhuyuchuan@gmail.com)联系人:冯已巳,男,教授,主要从事医药中间体，天然话性物质的全合成。 (E -mail: fengzini@126.com)收稿日期: 2008-03-14第2期朱玉川，等:卤代嚅唑的合成及其在Sponzole合成中的应用432实验部分1.533 (d, J=6.3, 3H)，3.81 (s, 3H), 4.39(d, J=2.1 合咸路线.75, 1H), 5.03-5.09 (m, 1H), 627 (6, 1H); CNMR以工业来源丰富的二氯乙腈为起始原料，与苏氨(75 MHz, CDCl)， 8: C2096, 53.29, 61.50,酸甲酯在甲醇钠存在条件下形成嗯唑啉中间体,经过74.79, 81.53, 164.13, 170.51。碱、酸催化得到含有嚅唑环的氯化物，取代后与三苯23.2 2-氯甲基-4-甲氧基-5-甲基-嗯唑咻 4羧酸.基磷形成Witig盐，后者与丁特基二甲基氯硅烷.甲酯(Z)的合成(TBS)保护的香兰素进行Wittig反应得到只有潜在抗取4.62g (2.8 mmol) 8, 用30mL甲醇溶解,病毒活性的天然产物Siphonazole中的重要片段。合.缓慢滴加25% (m/m) 的甲醇钠4.99 ml (21.8成路线如下。mmol),并保持温度在10C以下搅拌过夜反应,向反应液中分别加入150mL二氯甲烷和30mL水,待分层后水相用二氯甲烷70mL萃取3次,合并有机相用.。。mh-无水硫酸镁干燥15 min后减压浓缩得到74.33g,收NH,HIC malut率83%。产物不稳定直接进行下一步反应。H NMR .MoOMu.(300MHz, CDCI), δ: H1.29 (d, J=6.8 Hz, 3H),MoOLIOt CCLCLoOt3.43 (s, 2H), 3.84 (s, 3H)，4.18(s, 3H), 4.65 .(q, J=6.8, 1H)。23.3 2-氯甲基-5-甲基 囈唑- 4-羧酸甲酯(<6) 的合成1]取5.07g (22.9 mmol)的7放人圆底烧瓶中,用.00mL甲苯溶解，室温下加入0.62g (2.29 mmo)的樟脑磺酸(CSA) 后缓慢升温至70C,在此温度下反应2h,冷却至室温,分别用10%的碳酸钠和水洗HOTBS涤后，水相用70 mL甲苯萃取2次,合并有机相用用OrBS无水硫酸镁干燥，减压旋转蒸馏除去溶剂后过硅胶层力析柱得白色固体63.83g,收率88%。H NMR (300 .MHz，CDCl),8: H2.66(s, 3H), 3.92 (s, 3H),2.3仪器与试剂4.58(s, 2H); CNMR (75 MHz, CDCl), 8: c仪器: BRUKER AV-30OMHz核磁共振仪。1240, 35.85, 5245, 12833, 1S741, 15824, 16260。试剂:所用溶剂与试剂均经过标准方法精制。薄2.3.4 2-碘甲基-5-甲基-曙唑 4-羧酸甲酯(⑤)的层层析硅胶(GF-254, 青岛海洋化工有限公司)。合成2.3实验方法称取1.21g(63mmo)的6放入100mL的圆底2.3.1 2-二氯甲基-5- 甲基-囈唑啉4-羧酸甲酯(8)烧瓶中，用50mL丙酮溶解,加入1.26g (7.6 mmo)的合成间的碘化钾，用铝箔纸包裹反应瓶避光反应8h。向反取25%(m/m)的甲醉钠0.57ml(2.49mmol)应液中加人20mL水和100mL二氯甲烷，分层后有至圆底烧瓶中，用50 mL的甲醇稀释并预先冷却到_机相用食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，臧压旋转蒸馏10C。量取2mL (24.9 mmol)二氯乙腈在氮气氛围除去溶剂后过硅胶层析柱得褐色固体51.62g.收率下缓馒滴加人上述溶液中，保持温度-10--5C, 滴.89%。HNMR (300MHz, CDCl), 8: H2.68 (s,加完毕充分搅拌20min后，加人含有3.87g (24.93H)，3.95 (s, 3H), 4.39(s, 2H); NMR (75mmo)的苏氨酸甲酯盐酸盐(2) 的40mL甲醇溶MHz，CDCh), 8: C6.85, 35.75, 52.62, 128.57,液,保持-10~ sSC搅拌过夜反应。向反应液中分别加158.01, 158.65, 162.82。^ 100 mL二氧甲烷和20 mL水,待分层后水相用二2.3.5中国煤化工分别加入1.52 g氯甲烷50mL萃取3次,合并有机相用无水硫酸钠干(5.34 m:DYCH燥后浓缩得到85.02g,收率98%,不需纯化直接进.CNMHamol).室温行下一步反应。H NMR (300 MHz, cDc1). 8; H搅拌24h, 这时有淡黄色固体出现,用布氏漏斗抽滤，滤饼用无水乙醚10 mL洗涤3次后放人真空干燥44精细化工中间体第38卷箱中千操过夜。可得微黄色的Witg 盐32.28g，收率.收率的影响，发现温度和反应时间对收率的影响较95%。大，较优惠的条件是在-10C以下并且反应时间12 h2.3.6丁特基二甲 基氯硅烷(TBS)保护的香兰素(③)以上，在形成嚅唑啉中间体后在10C以下反应时间的合成12h,可使2步收率从68%提高到93%。但随时间的取1.52g (9.8 mmol)香兰素4置圆底烧瓶中,进一步延长，收率提高并不明显且伴随有副反应产加入30 mL二氯甲烷使之溶解,剧烈搅拌下加入咪唑生。催化剂CSA用量对最后合成嘻唑环的收率影响1g (14.8mmol),随之将溶有1.63g (10.7 mmol)叔不大，10%的用量就足以催化该反应，加大用量对反丁基甲基氯化硅的20 mL二氯甲烷缓慢滴加至上述溶应时间和收率没有显著影响。在得到氯代的嘻唑中间液，室温反应过夜。将反应液倒人20mL水中，出现体后进行取代，与三苯基磷形成Wittig 盐,在低温下灰色沉淀，过滤,滤饼用无水乙醚洗涤3次,在无水与TBS保护的香兰索进行Wittig反应，以较高的收率乙醇中重结晶可得TBS保护的香兰素32.31g,收率得到顺反式的目标产物。88%。'H NMR (300 MHz, CDCI]),' 8: H 0.15 (s,4结论6H)，0.99 (s， 9H), 3.85 (s, 3H)，6.93 (d, J=8.3Hz，1H)， 7.03 (d, J=2.1Hz, 1H)， 7.44 (dd, J=笔者以简易的方法合成了较高收率的嘎唑卤代8.3，2.1 Hz，1H)， 9.80 (s，1H); BC NMR (75物，并使之应用于天然产物Siphonazole 中的重要片MHz, CDCl;), 8: C -4.8，12.3， 18.4, 25.8, 51.7,段的合成中，原料易得、收率高且对环境友好，为含110.5，11.8, 121.7, 128.0, 162.3, 191.2。有嚅唑的同类化合物的合成提供了一条捷径。2.3.7 2-(3-特丁基二甲基硅氧基 4-甲氧基)-苄烯参考文献:-5-甲基_囈唑- 4羧酸甲酯(1) 的合成凹将制得的0.65g (1 mmol) Wittig 盐2溶解在20[1] Niels L， Wlliam F， CGregory D. lolation and structuremL的干燥四氢呋喃中，冷却到-78C，缓慢滴加预先determination of diazonamides A and B，unusual cytotoxicmetabolites from the marine ascidian diazona chinenais[J]. 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