透析法改进药物的聚乙二醇前药化工艺

第44卷第8期应用化工Vol. 44 No.82015年8月Applied Chemical IndustryAug. 2015应用技术9透析法改进药物的聚乙二醇前药化工艺陈卓',石蕊",谭李玉',李梦琦'(1.西安医学院药学院,陕西西安710021 ;2.陕西省人民医院眼科,陕西西安710068)摘要:由聚乙二醇 2000单甲醚琥珀酰亚胺酯及模式化合物磺胺制备磺胺的聚乙二醇2000单甲醚衍生物,通过透析法进行后处理,减少了步骤,提高了收率。关键词:透析法;聚乙二醇化前药;后处理中图分类号:TQ 316. 6;TQ 463;R 9文献标识码:B文章编号:1671 -3206(2015)08 - 1561 -02Modification through dialysis on mPEG derivativeprocedure to prodrugsCHEN Zhuo' ,SHI Rui2 ,TAN Li-yu' ,L1 Meng-i'(1. College of Pharmaceutical ,Xi' an Medical University ,Xi' an 710021 ,China;2. Shaanxi Provincial People' s Hospital,Xi' an 710068 ,China)Abstract: mPEG2000-SD was synthesized from mPEC2000-NHS and model compounds sulfanilamide.An modificated post-processing was established using dialysis with the benefit of reducing the steps andimproving the yield.Key words :dialysis; PEC derivative; after treatment自1975年Ringsdorf提出聚合物-药物共连体系较差,效率往往不高。因此,使用PEC对药物进行以来,聚乙二醇( PEG)逐渐成为重要的药物術生化術生 化时常引人更加活泼的基团对其进行活化。聚载体”。PEG 化的药物由于结构的改变,本身虽然乙二醇单甲醚琥珀酰亚胺酯( mPEC-NHS)可以与药不再具有原药物的活性,但在体内特定区域的酶的物中极常见的氨基进行反应,反应活性高且条件温作用下,可以重新裂解出原药物,产生活性及靶向和,得到了广泛的应用。但目前文献中所报道的衍性,此类药物称为PEG化前药。PEG化前药不仅具生化工艺常涉及反复重结晶及柱层析(45],且收率有良好的水溶性和生物相溶性[2],且由于其能够阻较低,成为了此类研究的瓶颈。碍血浆成分的吸附,使PEG化前药在体循环中可以本研究拟采用透析法对后处理工艺进行改进，“隐形”于网状内皮系统的摄取,从而提高其生物利并使用典 型的氨基药物磺肢(SA)为模式化合物,与用度。药物的PEG前药化还可以使原本的小分子聚乙二醇2000单甲醚琥珀酰亚胺酯(mPEG2000-药物转化为高分子前药,由于高分子药物难以通过NHS)合成mPEG2000-SA。角膜等生理屏障吸收'],从而使其在不改变其活性1实验部分的前提下不跨过角膜等生理屏障,以大幅减轻其局.1 试剂与仪器部使用时的全身副作用。单甲醚聚乙二醇2000琥珀酰亚胺琥珀酸酯PEG化前药通过将药物与PEG或单端甲基( mPEG2000-NHS) ,化学纯;磺胺、DMAP、DMSO(使PEG通过共价键偶联的方式制备。然而,药物的用前经500 C活化的4A分子筛浸泡除水);硅胶HPEC衍生化反应如果仅靠其端基的羟基作为反应等试剂均为分析纯;双蒸水。基团,由于PEG的分子质量较大,两端的羟基活性BRUKERTENSOR27型傅里叶变换红外光谱收稿日期:2015-03-22修改稿 日期:2015-05-14中国煤化工基金项目:陕西省自然科学基础研究计划项目(2014]M4167);2014年CNMH G1练计划项目(201411840019) ;陕西省2014年省级大学生创新创业训练计划项:MYH作者简介:陈卓( 1985- ),男,陕西西安人，西安医学院讲师,从事药物化学研究工作。E - mail:chenzhuo imm@ 126. com.1562 .应用化工第44卷仪;UV-1780型紫外分光光度计; FD-1000型冷冻千滴人,滴毕升温至50 C ,反应24 h。将反应液倾入燥机;PSL-1810型磁力搅拌低温槽。50 mL水中,混匀后加入截留分子量为2 000透析袋1.2 磺胺聚乙二醇单甲醚前药的制备中，透析4 d。期间每隔24 h更换外液一次,外液使称取磺胺3.5 g (20 mmol)、 DMAP 0.6 g用TIC检测磺胺残留,至无磺胺检出后停止透析。(5mmol)于10mLDMSO中,搅拌下将溶有将袋内液体经磁力搅拌低温槽冻结2 h,冷冻干燥，mPEG2000-NHS 8 g (4 mmol)的10 mL DMSO溶液得白色粉末6.5 g,收率76%。,NH:DMAP60是。如QNH:mPEG2000-SAn=44通过透析法与大分子的产物分离。该工艺的另一项2结果与讨论优势是反应可以使用溶解度较好但熔点高不易除去2.1磺胺聚乙二醇 单甲醚前药的红外表征产物经傅里叶变换红外光谱与mPEG-NHS相的DMSO为溶剂,反应后不必处理,在透析时一并比较发现:其2 888. 46 cm-'处极强的PEC CH2的除去。C- -H峰未变,3 426. 79 cm '处增加磺胺中一-NH2与3结论苯环共轭产生强吸收峰;1 700~1 800 cm -1新出现以聚乙二醇2000单甲醚琥珀酰亚胺酯模式化的两峰为苯环碳碳双键伸缩峰及酰胺C=0伸缩合物磺胺为原料,76%的收率制备了聚乙二醇2000峰,其向高波数移动是由于苯环上的磺酰基吸电子单甲醚磺胺(mPEGSA),并通过透析法将该反应常基团,并与新出现的1532.61 cm -'处的酰胺I带吸用的复杂后处理工艺减少为一步,从而提高了收率。收峰相呼应;新出现的649.38cm-处的吸收峰是参考文献:磺胺中对取代苯的特征区,并与1900 cm-'左右的苯环C- -H弯曲振动的弱峰呼应。这说明磺胺已与[1] Ringsdorf H Structure and properties of phamacologicallyactive polymers[J].J Polym Sci Polym Symp,1975,51:mPEG连接得到目标产物。135-153.2.2后处理工艺在药物的聚乙二醇衍生化反应工艺中,产物的[2] Haris J M. Introduction to biotechnical and biomedical ap-plications of poly ( ethylene gyo) [C]//Poly ( ethylene分离是关键。但由于PEG的分子量大,含有PEG .glycol)Chemistry. New York :Plenum Press ,1992:1-14.的各种杂质与产物的物理化学性质往往由PEG主[3] 严 忠勤,钟裕国,温玉明.趋淋巴抗癌药丝裂霉素右旋导,显得十分类似。使其不论由重结晶、硅胶柱层糖酐偶联物的合成及生物学性质的研究[J].中国药析,葡聚糖凝胶层析分离都十分困难,需反复进行，物化学杂志, 199 ,4(9) :240-244.导致收率降低。本研究使用透析法进行后处理,反[4] 叶海,张灿, 沈文斌,等.灯盏乙素聚乙二醇前药的合应时使磺胺大大过量(摩尔比5:1),使mPEC-NHS成与表征[J].中国天然药物,2006 ,4(4) :283-285.全部转化为mPEG-SA,由于聚乙二醇衍生化研究中[5] 邓家欣,蔡正艳,陶涛.聚乙二醇单甲醚琥珀酰基半胱氨酸的合成[J].中国医药工业杂志,2009,40(5):所使用的药物常为已有成熟工艺的药物,故这种合331-333.成策略是合理的。反应剩余的SA与DMAP都可以中国煤化工MHCNMH G.