氯乙烯仍受关注的原因

国外医学卫生学分册2001年第28卷第3期159●063氯乙烯仍受关注的原因吴维皑，李霜(中国预防医学科学院劳动卫生与职业病研究所,北京100050)摘要:虽然氯乙烯是一种 已知的致癌剂和应控制的化学物,但在过去的20年中产量几乎翻了一番。至今，有些国家职业性接触氯乙烯的水平仍然很高,特别是尚未对其控制的国家则可能更高。最近的研究和监测发现,环境中的过氯乙烯、三氯乙烯等高氯乙烯类溶剂可降解生成氯乙烯,其垃圾填埋场的空气和地下水中的浓度可分别高达200mg/m’和12mg/L,成为氯乙烯新的环境污染源。对各国有关的流行病学调查进行合并研兖分析发现,接触氯乙烯工人的肝癌危险度增加5倍,这主要是由于肝癌中的肝血管肉瘤的危险度超量45倍所致。截止1998年底,全世界所报道的肝血管肉瘤数为197例,平均潜伏期为22年。氯乙烯所致的肝肿瘤,其突变谱明显不同于非氯乙烯所致的肝肿瘤。氯乙烯代谢产物形成的DNA加合物，特别是1,N*-乙烯腺嘌呤有前致突变剂特性,是造成ras基因和p53基因中A:T碱基对发生置换突变的原因。从动物实验所得资料进行的危险度评价,似乎高估了实际的危险度。关键词:氣乙烯; 肝血管肉瘤;肝癌;危险度评价;垃圾填埋场中图分类号: R994.3文献标识码: A文章编号: 1001-1226(2001 )03-0159-04氯乙烯(VC)是毒性研究最充分的化学这些工人的肢端溶骨症和类似雷诺现象的外物之一。早在20世纪70年代初,动物研究周 循环改变的发病率增加。到1974年,又首和人的病例报道就提供了VC致癌的证据。次 报道VC接触工人中发现多例罕见的ASL,此后，西方国家的氯乙烯/聚氯乙烯(VC/并在随后的流行病学调查中又不断有新病例PVC)生产工艺和工业卫生方面发生了明显报道，并结论ASL 与接触高浓度VC有关。的变化:关闭了一些不能严格遵守法规和卫此外,流行病调查还提示VC可能是一种多生标准的工厂,限制了PVC树脂及其产品中系统、多器官的致癌剂,可诱发人类其他肝脏的Vc含量。结果在VC接触工人中未再发肿瘤尤其是肝细胞癌、呼吸系统肿瘤、肝脏以现与VC接触有关的罕见的肝血管肉瘤外的消化系统肿瘤、淋巴和造血系统肿瘤、脑(ASL)。但VC问题至今并未完全解决。最和其他神经系统肿瘤,以及恶性黑色素瘤等。近流行病学、环境监测及生物机制的研究表与此同时,动物致癌实验也表明VC具有遗明,VC仍然值得关注!本文主要针对VC新传毒性和致癌作用,可在多种动物中诱发近的一-些研究进展,作--概要介绍。ASL及其他肝脏肿瘤、乳腺癌、成神经细胞瘤、肾胚胎细胞瘤、前胃和肺肿瘤,以及Zym-1历史背景bal腺瘤等多种肿瘤"。工业.上使用VC始于20世纪20年代,但.到30年代才发明把VC聚合成PVC的技术。2对环境的污染聚合过程需在反应釜内进行，而附着在釜内当今世界上大多数工业化国家都生产壁上的PVC层需要定期清除。现在清釜使中国煤化工比1980年翻了用溶剂和自动高压喷枪,但在早先则需工人一番YHCN MH G产氯化溶剂(主进入釜内用刀、铲、凿子和锤等工具进行手工要为1,1,1-三氯乙烷),其余95%用于生产操作。其时,工人接触VC的浓度可高达PVC。.2600 mg/m2 (1000 ppm) ,甚至更高。结果发现新近许多国家报道[2),在远离VC/PVC国外医学卫生学分册2001年第28卷第3期生产工厂的垃圾填埋场和工业废弃物处理场VC/PVC工厂附近，或甚至就在工厂内,则工附近的土壤、地下水、含水土层和井坑中,VC人及其家属就会接触到VC。例如,在中国，污染水平很高。- -些地下水样品中,VC浓度据报1998年在距生产工厂50m 外的居民区高达12mg/L,垃圾填埋场的气体样品中则高空气中,所测VC的最高和平均浓度分别为达230mg/m'。研究表明(3),这是由于VC在12.7和4.4mg/m3!4。无氧条件下经特殊微生物作用,由含氯较多的氯化乙烯[过氯乙烯(PCE)、三氯乙烯4职业性接触和ASL(TCE)和二氯乙烯的同分异构体顺-1,2-二氯与接触VC有关的工业环境有VC生产乙烯(cis-1, 2-DCE)、反-1,2-二氯乙烯( trans-厂、VC聚合厂和PVC加工厂等。据报,美国. 1,2-0CE)和 1,2-二氯乙烯(1,2-DCE)]脱氯1981~ 1983年间接触VC的工人约8万人，形成的。PCE和TCE在工业上用作脱脂、清瑞典1975~ 1980年间为5千多人。由于刚洗金属部件和电子元件及干洗的工业溶剂。开始生产VC/PVC时,不认为VC为有毒物若对这些化学特性很稳定的化学物处理、贮质,既无防护措施,也不定期监测浓度,致使存、放置不当,就很易与随后可能降解形成的1975年前几乎无可查的浓度资料,或仅有回VC一起污染地下水。虽然据报VC还可进顾性估计浓度。如前所述,估计在20世纪50-步降解成低氯或无氯的乙烯,并最后生成年代或此前,有些工人,特别是清釜工,接触CO2和乙烷,但降解速率很慢,故垃圾填埋现浓度可高达2600mg/m3 ,到70年代中期,则降场及其周围就会有VC聚积。据报,在有氧至上述浓度的1/10,而自1975 年以后,许多条件下,DCE和VC也存在直接或辅代谢性国家的VC水平通常都<2.6~ 13mg/m'。但氧化作用( cometabolic oxidation)。 对环境中有的国家，由于社会经济诸原因,一些工厂仍VC形成过程的了解,促进了用无氧和需氧辅用陈旧落后的工艺进行生产,致使工人继续.代谢过程在原地用生物方法解决氯化溶剂和接触高浓度的VC,并导致ASL死亡率的大量VC的技术的发展。现今,已有实验室在尝试增加。分离能使cis-DCE或VC完全脱卤生成乙烯ASL是一种极其罕见又很难诊断的恶性的细菌,并取得了一定的进展。但值得指出肝肿瘤,在一般人群中只占原发性肝肿瘤的的是,除特殊情况下,VC一般几乎不被生物2%。据报,1975~ 1987年间英格兰和威尔士降解。每年ASL的发病率为1.4/10’。 定期对ASL .进行国际性监测的结果表明,截止1985年,3一般人群的接触全世界由VC所致的ASL为118例,至1993一般人群可通过多种途径接触VC:吸人年增至173例,到1999 年末为197例。对被VC污染的空气,这主要发生在VC/PVC 工99例ASL进行统计所得的潜伏期为22年。厂或废弃物处理场附近;饮用受污染的水;食鉴于ASL的潜伏期较长,虽当今的VC浓度用用PVC包装的食品、软饮料或药品;使用已明显下降,但今后仍会有ASL发生。PVC包装的化妆品而经皮肤吸收等(PVC中残留有VC单体)。但通常一般人群的接触汽学研究量极其有限,具体情况则取决于每个国家的中国煤化工VC/PVC工人进.THCNMHG规章措施、事故发生率或VC前体的扩散程，行过m11w子洞耳。天国山欧洲还把早期的度。随着各国工业卫生条件的改善和对VC.研究分别合并成两个大型的队列进行死亡率逸散的严格控制，通常一般人群不会接触从的前瞻性随访。美国的队列包括1973 年以.VC/PVf开数据逸散的VC,但若住宅区建在前的37个工厂的10173名VC接触男工'5);国外医学卫生学分册2001年 第28卷第3期欧洲的队列包括来自19个工厂的12706 名tagenesis)的研究表明,eG和eC可诱发G:C→实际观察人群6]。其他有代表性的流行病学A:T转换( transition);eC还致C:G-→A:T颠换调查还有加拿大、德国、法国和前苏联等4个( transversion)。在复制时EA可诱导G、C和A较小的前瞻性研究。根据IPCS专家组对上错误掺人( misincorporation),从而导致A:T→述流行病学研究结果分析发现'] ,VC接触工C:G,A:T→G:C和A:T→T: A碱基对置人的肝癌(包括ASL)危险度增加5倍,且主换(8]。要发生在PVC工厂中,因那里接触VC的浓现今,7-(2'-氧化乙烯)鸟嘌呤和3个乙度最高。而肝癌危险度增加的原因是ASL烯类加合物eA、eC和N2 ,3-eG已从VC染毒危险度明显增加之故。在欧洲的大型队列的大鼠和小鼠的DNA中检出,并发现在受检中,则发现VC年接触量>2.6x 10* mg/m3的的所有组织中,EA和εC的本底水平差异很工人,其ASL的危险度要比接触量<5200mng/大。大鼠染毒VC后,除脑外,大多数组织中m3的工人大45倍。值得指出的是,在加拿的eA和eC水平明显增高,而肾和脾中的eA大和法国的研究中所见的肝癌均为ASL,而水平增加不明显。前苏联的研究中则未见任何肝癌病例,德国肝脏是VC致大鼠和人类癌症的主要靶.的研究则只提及肝癌,而未说明是否有ASL器官。现已发现在VC所致的肝肿瘤中存在病例。突变作用。据报,在3例人ASL的p53基因除ASL外,流行病学调查还发现肝细胞中， 都可见A:T→T:A颠换突变,此外,通过瘤(HCC)危险度稍有增加,脑肿瘤的危险度13号密码子的2号碱基的G:C→A:T突变，在接触浓度较高的工人中也有增加趋势。至人ASL中的Ki-ras 基因也被激活,但在大鼠于以往曾报道危险度有所增加的肺癌、淋巴的ASL中,则未见Ki-ras 基因被激活。然而，瘤和白血病等,则似乎与VC接触无关。44%的大鼠ASL中，发现有突变了的p53基因,其中大多数突变为碱基对置换,主要为A6VC的致癌机制:T碱基对。研究资料提示,p53基因中存在近代研究表明,VC是- -种具有遗传毒性突变热点(hot spots), 两例大鼠ASL中所见的的致癌剂。根据致癌作用的多阶段学说，VC一个突变,与一例VC所致的人ASL中的突.在致肝癌过程中可能是一种启动剂。在细胞变,其特性是相同的。在VC所致的大鼠色素P450同功酶2E1(CYP2E1)作用下，VCHCC中,Ha-ras基因则通过61号密码子上的被代谢活化为氧化氯乙烯(CEO),后者对多A:T→T:A颠换而被激活。种不同的生物体都具有遗传毒性作用。在据报,除氯乙烯外,钍化物和砷也可致VC致突变作用中,最常见的为碱基对置换ASL,但VC所致肝肿瘤(ASL和/或HCC)的突(substitution)7。变谱明显不同于散发性或因其它原因所致肝体外试验表明,CEO和氯乙醛可烷化核肿瘤的突变谱。ras 基因和p53基因中的A:T酸碱基。VC和CEO形成的主要DNA加合物碱基对置换突变,与EA的前致突变剂特性及7-(2'-氧化乙烯)鸟嘌呤不是前突变剂,而4肝DNA中这一-损伤的累积和持续相一致刀。个较少的加合物1,N°-乙 烯腺嘌呤(eA)、3,总之，现有资料表明,在VC致肝癌的启动作N*-乙烯胞嘧啶(eC)、N2 ,3-乙烯鸟嘌呤(N2 ,用中中国煤化工。.3-eC)和1,N2-乙烯鸟嘌呤(1, N^-eG),则具有MYHCNMHG前突变剂特性，主要作用为诱发碱基对置换7危险度评价和一种低水平的移码突变。对大肠杆菌和哺对上述欧洲的大型流行病学研究所得的乳动物细胞株中位点特异性(site-specificmu-资料进行回归分析[0),发现接触时间> 25162●国外医学卫生学分册2001年 第28卷第3期年,浓度<208mg/m'(即累积5200mg/m')的工的改善和加强了对VC的管理,当今VC/PVC人,与接触浓度相同而接触时间仅数年的工生产和使用工厂 空气中的VC浓度已明显下人相比,每100,000人的绝对危险度为6.2;当降,但全世界VC的产量仍在继续增长,有些工人累积接触水平高达5200 ~ 15597 .4mg/m'国家的职业性接触水平依然很高。最近对环时,则危险度为42.2。境的研究又发现垃圾填埋场和工厂废弃物处当用动物吸入实验资料进行危险度评价理场所的空气和地下水中,由氯化类溶剂降时,美国环保局(EPA)报道,动物持续吸人解形成的VC可分别高达200mg/m'和12mg/1yg/m'的VC,其终生患ASL的超量危险度的L,成了VC对环境的另一重要污染源。同95%可信限的上限为8.4x 10~。用生理性时,这也为今后如何消除这一新的污染源提药物代谢动力学模型(PBPK)所得的大鼠实出了新的研究课题。验数据计算,则终生连续吸人1μg/m'的VC鉴于VC所致的ASL是一种极其罕见的所增加的终生超量危险度的95%可信限上恶性肿瘤 ,其发生率与VC的接触水平存在限为5.7x 10-7,两者相差两个数量级。当用很 好的剂量-反应关系,因此是科学工作者研PBPK预示的人的ASL发生率与上述欧洲大究化学物致癌机制和证实危险度评价方法正型流行病学调查所得的危险度进行比较时，确性的理想毒物,而且在这方面已取得了不如前所述,累积接触VC最低(0~5200mg/m')少进展。的工人，每100,000人的ASL发生率为6.2,而总之,VC仍然值得人们关注!根据PBPK模型所得的数据,用最大似然性(maximum likelihood) 估算累积接触1300 ~参考文献:5200mg/m'的工人,其危险度为188 ~ 736例,[1]WHO IPCS. [S]. Environmental Health Criteria两者相比,后者比前者大两个数量级,表明从215. Geneva: WHO, 1999.动物实验所得的危险度评价似乎高估了ASL[2]Ward RS, et al.[J]. Waste Manag Res, 1996,14 :243-261.的实际危险度'9。当根据动物经口染毒实验所得的资料进[3]MeCarty PL. [J]. Science, 1997, 276: 1521-1522.行ASL危险度评价时,美国EPA提供的斜率[4]Zhao My，et al.[J]. Biomed Environ Sci,因子(slope factor)为每天1 .9mg/kg, 经口单位1994 ,7:136-143.危险度(oral unit risk)为 5.4ug/Lx 10~。而[5]Wong0, et al.[J]. Am J Med, 1991 ,20:317-有的作者利用大鼠实验结果进行线性多阶段334.模型(lineariyed multistage model) 分析,发现人[6]Simonato L,et al.[J]. Scan J Work Environ饮水中VC浓度为5pg/L时,终生患ASL的危Health, 1991 ,17:159-169.[7]Barbin A.[J]. IARC Sci Publ, 1999, 150: 303-险度为1x 10~。313.[8]Pandya GA, et al.[J]. Biochemistry , 1996 ,35:8结语11487-11492.VC是许多研究领域都感兴趣的化学物。[9]Reity RH, et al.[J]. Toxicol Appl Pharmacol,它不但可以致ASL,还可能与HCC和脑肿瘤中国煤化工危险度的增加有关。尽管随着工业卫生条件YHCNMHG