聚乙二醇支持合成小分子化合物的研究进展

2007年5月安徽教育学院学报May 200第25卷第3期Journal of Anhui Institute of EducationVo. 25 No. 3聚乙二醇支持合成小分子化合物的研究进展袁立丽,刘昌龄,商永嘉2(1.安徽教育学院化学系安徽合肥230061;2.安徽师范大学化学与材料科学学院安徽芜湖241000)[摘要]文章综述了近年来聚乙二酵支持的小分子化合物的液相有机合成研究进展[关键词]豪乙二醇;支持;小分子化合物;液相有机合成中图分类号]062[文献标识码了A[文章编号]1001-5116(2007)03-0083-05近年来,组合化学日益受到人们的关注,并成为化学领域内的研究热点之一。组合化学的一项主要技术是树脂支持的合成。自从1963年 Merrifield发明了固相多肽合成方法至今,组合化学已得到了飞速发展目前组合合成已广泛用于杂环化合物的合成而且在新药结构的设计、寻找先导化合物中,杂环化合物已被认为是最有前景的化合物2。固相合成和液相合成以其独特的优点,为快速建立一个具有药理活性的杂环化合物库提供了一个强有力的手段。尽管固相有机合成(SPOS获得了很大的成功,但由于固相反应的非均相反应本质决定它还存在一些缺点,如:反应活性降低,反应时间增加,非线性动力学行为溶解问题,与固相合成相连的纯合成问题等。这使许多有机合成专家追求更好的合成策略,即恢复均相反应。用可溶性树脂支持代替不溶性交叉连接树脂,反应条件与经典的有机化学反应条件相类似,产品的纯化也可以利用大分子的性能这种方法称为液相合成(LPOS),在本质上避免了固相合成的困难而保留了它积极的方面。这个过程最根本的原理是在溶液中可溶性聚合物和试剂进行化学反应。当反应结束后,聚合物载体通过沉淀从试剂中分离出来然后过滤收集。与可溶性树脂支持相连的试剂和催化剂在液相化学中也得到充分地发展。液相合成方法既兼容了固相合成与溶液相合成的优点,又摒弃了他们的缺点,是实现组合化学的另一条重要途径。目前,分子量从3000到6000的聚乙二醇(PEG)是液相有机合成中使用最多的可溶性聚合物支持体。PEG的端基可以是两个羟基( HO-PEG-OH),也可以是一个羟基、一个甲氧基( MeO-PEG-OH)( Figure1)在相同的分子量下,端基是两个羟基的PEG的负载能力是一个羟基的PEG的两倍。近年来液相合成方法有了长足进展和巨大进步,已成为实现许多有机分子合成的重要和有效的手段,其中PEG支持的小分子化合物的合成已日益成为人们关注的领域。本文就此方面的一些研究进展进行总结dihydmoxy-PEGEG(MPEG)1PEG支持的有机合成反应1.1碇-碳键的形成探索和建立有效碳碳键形成方法是任何聚合物支持的反应的一个重要目标液相合成也不例外。在此方面,用碳原子为中心的亲电试剂对稳定化的碳负离子进攻是最常用的手段之一。最近, Lamaty等报道,PEG支持的二苯甲酮的甘氨酸的Sch碱的a烷基化反应可在微波促进的反应条件下进行( Scheme1)。在此反应中PEG支持体不仅充当PTC的作用,同时还成为反应的有机相使该反应的速率大为提高。由于PEG对铯离子的螯合作用强于对钾离子的螯合作用,Cs2CO3的反应效果比K2CO3要好NPh-Rx,M.), MeCNPECOPh中国煤化工CNMHG[第一作者简介]袁立丽(1980-),女安徽合肥人,安徽教育学院化学系教师。Reggelin等用 Meo-Peg5000支持醛与烯醇盐进行了不对称Adl反应( Scheme2)。通过HNMR分析,产物的光学纯度≥97%;H2-Pd进行均相催化反应可将产物醇顺利地解离下来。CHo十DCMMeopegoOH000HrpdMeOPEGOScheme 22杂环化合物的合成由于杂环化合物富含于天然产物和药物分子中因此是一类重要的化合物。目前液相合成方法已日益成为合成杂坏化合物的有效手段。在组合化学中探素合成具有可变点的新分子骨架是具有挑战性的。吡唑啉一3,5一二酮是一类具有四个潜在可变点的杂环化合物。 Janda(等通过乙基苯基硫醚无痕连接将丙二酸酯连接到PEG支持体上,经过烷基化和脱酯化反应得到PEG支持的丙二酸中间体,继而与肼作用得到环合产物再经氧化和钠汞齐还原解离获得目标产物( Scheme3)cO-MeCOMeMeOPEgoCOMeMeoPEGONHNHR2Na-Hg.Na-HPO, R'3MeOPEGOScheme 3Yoon等用 MeO-PEg5000.为支持体合成了一系列的3-氨基咪唑啉-2,4二酮,它具有刚性的五元杂环结构,R,R2为两个可变点,通过环化解离反应可保持C5的立体结构不变( Scheme4)0OCN0MotoTFA, CH_CLHDCCMeoR2O CNN-N Boe TEA,CHCIR2Rl and R2=h alkyl, B中国煤化工CNMHG2取代苯并咪唑具有抗癌抗病毒等活性,Yeh等用液相方法合成了1烷基2烷基硫代5-甲酰基苯并咪唑,芳环上活化的氟原子与胺之间的亲核取代反应是合成的关键步骤( Scheme5)。O2 HN→pELN, DCM, refux PECOPEGOMeoH Me0Blettner等在PEG支持体上同平行合成法制备了多种的二芳基苯并咪唑化合物,在此反应中使用硝基苯作溶剂和氧化剂,PEG支持体在180℃反应3天的剧烈条件下依然保持化学性质稳定,酯键的解离是主要的副反应( Scheme6)trobenzene peco180℃,3d最近, Reiser等在MeO-PEG5000支持体上采用“ split'”合成法完成了a-氨基醇与醛的环合反应,以良好的产率生成了[1,4]一氧氮杂环庚烷-7-酮产物( Scheme7)。在此反应中,醛与活性烯作用形成C-C键的 baylis- Hillman反应是合成的关键步骤。在可溶性聚合物上进行“ split”合成会导致产物的纯化困难,而 Reiser等的反应却是一个成功的例子。Reaction conditions i)K, CO3, CH2 Ch, ii)RCHO, 3 amine catalyst, iii)AcCl, Py, 0C, CH, Clg, iv)R'OHK, CO,, OC, CH2 CI,)PTsOH, ToluenePEG支持的催化剂和试剂不溶性聚合物支持的催化剂和试剂已得到广泛的应用,但由于反应在非均相体系中进行,动力学和其他反应行为与溶液相中有较大的差异。为了解决这些问题出现了可溶性聚合物支持的催化剂和试剂,使反应在均相条件下得以进行Cozz等制备了PEG衍生物支持的季铵盐试剂( Figure2),它可在多种反应中发挥有效的相转移催化作用,回收使用三次也无催化活性降低的现象。中国煤化工Wenthworth等合成了PEG支持的三氟甲碳酰化试剂(FCNMH(芳基酚和烯醇锂盐进行三氟甲磺酰化反应首次合成的PEG支持的丁基碲试剂( Figure4)作为高催化活性的试剂可以高产率和E一构型立体选择N-BugBr F;COS∠SOCF3性地在 NaSO3或P(OPh)共催化下,使醛与a-溴代酯发生 witting类型反应,生成a,-不饱和烯烃。此外,聚乙二醇支持的聚氨基酸作为可溶性催化剂( Figure5)可以有效地对aB-不饱和酮进行不对称环氧化反应,e%值高于95%。0、0TeBu H(L-Leu),HN0NH(L-Leu),HFigure 4聚乙二醇支持的双嗯唑啉作为手性配体可以极高的产率和ee%值进行对映选择性催化反应( SchemeCuochiral ligat96% yield OScheme 8Poz2等5合成了聚乙二醇支持的 TEMPO作为可回收的催化剂能够高效的对醇进行选择性氧化(Scheme 9)CsCO/ DME9-0--oyScheme 93结束语聚乙二醇(PEG)作为一种可溶性聚合物支持体在组合化学和有机合成化学中得到广泛的应用,它提供了均相反应条件,并具有便于纯化和容易分析的优点。因此,PEG作为支持体、催化剂、试剂越来越多地应用科学研究和工业化生产中。[1] Merrifield R B Solid Phase Peptide Synthesis. 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College of Chemistry and Materials Science, Anhui Normal University, Wuhu 241000, China)Abstract: The recent advances in liquid-phase synthesis of organic small compounds on polyethylene glycolwed and summarizedKey Word: polyethylene glycol, support, organic small compounds, liquid-phase中国煤化工CNMHG