Fischer吲哚合成法合成舒马普坦

第33卷第1期广州化学Vol.33, No.12008年3月Guangzhou ChemistryMar, 2008Fischer吲哚合成法合成舒马普坦陈勇，蒋金芝*，王艳(中南大学化学与化工学院，湖南长沙410083)摘要:舒马普坦是一种起效快耐受性好的治疗偏头痛的标准药物，目前市场前景看好。本研究用Fischer吲哚合成法，以4-肼基-N-甲基苯甲烷磺酰胺盐酸盐( I )和4-N,N-二甲胺基丁醛缩二甲醇(I)为原料，在甲醇/乙酸溶剂中先缩合形成腙不经分离在浓盐酸催化下一步直接得到了舒马普坦。实验表明，该方法操作简单且重复性好,粗产品通过高效液相色谱测定其含量为56%;产品经柱色谱纯化后产率为37%。产物结构经红外光谱、氢核磁共振谱分析得以确认.关键词:偏头痛;舒马普坦; Fischer 吲哚合成中图分类号: R97文献标识码: A文章编号: 1009-220X(2008)01-0035-04舒马普坦( sumatriptan IV),化学名为3-[2(=甲胺)乙基]-N_甲基-1H-吲哚5-甲磺胺,是具有高度选择性且是强力的5-HT1B/D 受体激动剂，用于治疗偏头痛，由英国葛兰素(Glaxo)公司于1984年合成，1991 年首先在荷兰上市”,现成为西欧国家最畅销的药物之一。IV可由对硝基苄氯由对硝基苄氯与亚硫酸钠反应生成磺酸钠盐,先后经氯化亚砜和甲胺处理得到磺酰胺后，经还原(硝基)，重氨化，还原(重氨盐)，Fischer 吲哚合成制得2。经重复文献[3]的操作发现，采用气态HCl作为催化剂时，操作复杂而且不利于控制酸的量，反应结果的重现性差，得到的产率为18%; 另外通过薄层色谱跟踪反应时发现原料的转化率不高。本研究以4-肼基~N甲基苯甲磺酰胺盐酸盐(I)和4-N,N-二甲胺基丁醛缩二甲醇(II)为原料，以甲醇和乙酸(2: 1)为溶剂，先缩合得到中间产物腙，不经分离在浓盐酸的催化下重排环合得到舒马普坦。通过对反应各条件因素的优化，最终产率可达37%。同时本研究对原料进行了脱保护处理，通过用水杨醛、苯甲醛、吡啶-2~甲醛与原料苯肼盐酸盐进行对比试验，发现苯肼盐酸盐去保护后使腙的产率大大提高，中间产物腙的产率可达到85%以上。1合成路线合成过程如下:SO2NHMcSO2NHMeH;,CH2CH2NMc2OEtNMz2. CH:COOH ，CHHrNHNH,HCII中国煤化工IVMH.CNMHG收稿日期: 2006-10-12*通讯联系人。蒋金芝，副教仪，硕士生导师。作者简介:陈勇(1982-)， 男，江西萍乡人，硕士研究生，从事药物合成方面研究.36广州化学第33卷原料4-肼基-N_甲基苯甲磺酰胺盐酸盐(I)和4-N,N-_ =甲胺基丁醛缩二甲醇(II)在甲醇乙酸溶液中缩合生成中间产物腙(I),然后在浓HCI的催化下环合成吲哚(IV)。 .2试验部分2.1仪器与试剂原料4-肼基~N-甲基苯甲磺酰胺盐酸盐( 1)和4~N,N-二甲胺基丁醛缩二甲醇(II) 均由苏州福马威尔医药科技有限公司提供。其他所用试剂均为化学纯。日本岛津Class VP-1020型高效液相色谱仪，XR-01型 显微熔点仪(温度计未校正),AVATAR-360-FT型傅立叶红外光谱仪(KBr压片)。'HNMR用AC280型核磁共振仪测定,DMSO-ds为溶剂，TMS为内标。2.2对N-甲基苯甲磺酰胺腙类衍生物的合成向装有20 mL甲醇的三口烧瓶中通入氮气，升温至50C,取原料(I)0.5g (2 mmol)加入上述溶液中，搅拌均匀后滴加10% NaOH中和至pH值为5~6.取相应的醛(水杨醛、苯甲醛、吡啶-2~甲醛) 2.2 mmol,用3 mL甲醇稀释后加入0.5 mL乙酸,摇匀后滴加到三口烧瓶中。滴毕后在75C继续回流2h.反应结束后在0~5C下冷却2h,析出固体，过滤后用乙醇:水(3: 1)的溶剂重结晶，得相应的腙。2.3舒马 普坦的合成向装有15 mL甲醇，3 mL水的三口烧瓶中通入氮气，升温至75C，取原料(I)0.5 g(2 mmol)溶于上述溶液中，搅拌然后用10% NaOH中和至pH值为5~ 6。称取原料(I)0.43 g (2.2 mmol)溶于3mL水中，并加入0.5 mL乙酸，搅拌后滴加到.三口烧瓶中。加毕反应0.5h后,补加7.5 mL乙酸和1.0 mL浓盐酸,快速升高温度到90C,保持温度在75C继续回流1 h.反应毕减压蒸去溶剂后用乙醚洗涤，得深褐色油状物。将此油状物溶于20 mL水中,用固体碳酸钠中和至pH值为9~ 10,得浅黄色乳浊液。用二氯甲烷(3X20mL)萃取，合并有机层后用无水硫酸钠干燥3h。浓缩有机层,得0.56g油状物。用高效液相色谱检测，目标产物的含量为56%。油状物物用CH2Cl2 : CH3CH2OH : NH3H20=160: 16:3作洗脱剂进行硅胶柱层析，得白色固体(0.18g,产率为37%)，测得m.p.为167~ 169C，文献值为m.p. 169~171C●2.4舒马 普坦的表征红外光谱IR (KBr) 为: 3270.41 cm~'(-NH-); 2937.22 cm 1 (CH); 1350.10 cm-'(-CH); 1121.84 cm~1 (-SOzH) 1481.10、1418.81、1643.57 cm~-' (吲哚环振动);3016.13 cm~' 为取代苯环的伸缩振动吸收峰,说明分子中存在取代苯环; 881.45 cm^、4000中国煤化工一1000806.03 cm~'说明为三取代苯环。iYH.CNMHG囤核磁共振H NMR (DMSO): 82.49Fig 1 IR spectrum of sumatriptan第1期陈勇，等: Fischer吲哚合成法合成舒马普坦37(6H, s, Nme), 2.55 (3H, s, Nme), 2.86 ~2.90 (4H, m, CH2), 4.34 (2H, s, CH2SO2),员丢照6.83 (1H, s, NHCH), 7.10 (1H, d, Ar), 7.20(1H, s, Ar), 7.34 (1H, d, Ar), 7. 53 (1H, s,L山万7.5737.1 0.90.7Ar), 10.9 (lH, s, NH)与文献值”基本-致。墅3结果与讨论3.1原料的影响原料(I)的脱保护很重要,我们用水δ/ppm杨醛、苯甲醛、吡啶-2~甲醛分别与原料肼图2舒马普坦的 'HNMR(DMSO-d)谱图Fig2 'H-NMR of sumatriptan的盐酸盐以及用10%NaOH中和脱保护后进行了对比试验，反应溶剂为甲醇，温度为75C，反应时间2h,结果见表1。由表1可知，原料肼的盐酸盐必须用碱中和，因为在反应过程中以盐酸盐形式存在时，肼基不能完全裸露出来，亲核性很低，不利于反应的进行。表1原料(I)的影响Table 1 Effect of materials (I )配未中和中和后腙的产率/%熔点/C水杨醛不反应(白色)↓89202 ~ 204苯甲醛(黄色)↓92188~ 190吡啶-2-甲醛85210~ 2123.2反应溶 剂的选择以原料(I)与原料(I)的摩尔配比为1: 1.2, 原料(I)用10% NaOH中和，温度为75"C,反应时间为1.5 h,反应过程中滴加少量的盐酸催化,反应结束后用氨水中和至弱碱性,在不同溶剂中反应，结果见表2。从表2看出，甲醇和乙酸混合溶液是比较理想的溶剂。而以4%H2SO4水溶液为催化剂及溶剂,用薄层色谱跟踪反应发现所得物质的极性介于腙和产物之间,而且其颜色比腙更深，可能是因为腙发生重排生成了与苯环共轭的-N=N-的偶氮化合物。另外用6 mol/L的磷酸作为催化剂及溶剂时，其酸性太强，最后得到黑色粘稠状物质为聚线性吲哚类化合物0。表2不同溶剂的反应结果Table 2 Reaction results in different solvents溶剂现象结果4% H2SO,水溶液|4]棕色固体偶氮化合物甲醇/水(体积比4: 1)淡黄色乳液腙及吲哚6 mol / L的磷酸51黑色粘稠物质聚线性吲哚l6甲醇/乙酸(体积比3: 1)中国煤化工3.3反应温 度的影响以不同比例的甲醇/乙酸作溶剂，改变回流温MH.CNMHG节中相同，仅考虑温度对反应的影响，结果见图3.广州化学第33卷从图3可知，随着温度的升高，产率逐渐提高，但当温度超过90C后，产率就迅速地降低;30采用文献[3]的最优温度75C反应时产率只有* 252(18%，而在温度为90C时才率提高到37%，当温i 15度达到100C时产率又开始下降,同时在此温度时10反应溶液出现黑色物质，同样是聚线性吲哚类黑405060708090100110色粘稠状的物质问。T/C3.4反应时间的影响围3反应温度与产率的关系Fig3 Effect of reaction temperature on其它条件与[2.2]节相同，溶剂为甲醇/乙酸yield of products(体积比)为1 : 1进行回流，考察不同时间对产40;率的影响，结果见图4.351从图4可知，最佳反应时间为1.5 h,此时的产R 25{量最高为37%，而反应超过2 h,目标产物的产率号20只有17%。随着反应时间延长，产率反而越低，具5 15体原因可能是吲哚核在酸性条件下分解了，或者生成了聚线形吲哚化合物6。0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.04结论图4反应时间 与产率的关系.本研究以4-肼基-N-甲基苯甲磺酰胺盐酸盐Fig4 Effcct of reaction time on yieldof products(I)和4-N,N-二甲胺基丁醛缩二甲醇(I)为原料合成得到目标产物舒马普坦，通过对原料的脱保护以及各反应条件的优化,确定最佳反应时间为1.5h,最佳反应温度为90C，合成最终产率为37%。另外采用醇的HCl溶液代替文献{3]的气态HCl，使操作简单，能较好地控制酸的量，使反应的重复性好，但产品的纯化还不够理想。因此进- -步提高产率以及产物纯化将是后续研究的内容。参考文献:[1] CAROLINE M SPENCER, NISHAN s GUNASEKARA, CAROL HILLS. Zolmitriptan [小]. Drugs, 1999,58(2): 347-374.[2]王岐强,等.舒马曲坦合成路线图解.中国医药工业杂志, 2002, 33(10): 591-520.[3] BELA PETE, ISTRYAN BITTER. CSABA SZANTAY, etal. (缺文章题目) [小Heterocycles, 1998, 48(6);1139-1148.[4] HUGHES D L, Zhao D. Mechanistic studies of the fischer indole reation []. J Org Chem, 1993, 58, 228-233.[5] CHENG YI CHEN, CHRIS H SENANAYAKE, et al. Improved Fischer indole reaction for the preparation ofN,N-dimethyltryptamines []. J Org Chem. 1994, 59, 3738 - 3741. .[6] PAUL R BRODFUEHRER, BANG CHI CHEN, THOMAS R, SATTELBREG S R et al. An eficient Fischerindole synthesis of avitriptan: a potent 5-HT:D receptor agonist中国煤化工2-9202.[7] HUTCHINS s M, CHPAMAN K T. Fischer indole synthesis|YHCNMHGronLet1996,37(28): 4869-4872.(下转第49页)第1期汤芝平,等:一种聚氧乙烯醚链三头季铵盐表面活性剂的合成49(FAPOE) and epoxy chloropropane (ECP) as materials. The factors effecting reaction, structureand some properties of anticipant product were discussed and characterized respectively. Theresults show that in the first step, molar ratio n (ECP) : n (FAPOE) 2.5 ~ 3.0: 1, normal hexaneas solvent, tetrabutyl ammonium bromide as phase-transfer catalyst, anhydrous potassiumcarbonate as acid binding agent and reaction time 6 ~ 8 h, in the second step, molar ratio n(intermediate product) : n (PMDETA) 3.5 ~ 4.0: 1, normal butyl alcohol as solvent, reactiontime 40 ~ 45 h; the solvent and the reaction time are the main factors effecting the reaction; thequalitative determining results are suited for the anticipant product's structure; the quantitativedetermining molar ratio n (CI ) : n (cationic portion) 3.4: 1, up the ideal value; and the anticipantproduct has superior surface activity, when its concentration is 1.0X 10~4 molL, the surfacetension of this aqueous solution can be descended to 6.65 mN-m' .Keywords: surfactants, tri-quatemary ammonium, polyoxyethylene, synthesis(上接第38页)Fischer Indole Synthesis of SumatriptanCHEN Yong，JIANG Jin-zhi,WANG Yan(School of Chemistry and Chemical Engineering, Central South University, Changsha 410083, Hunan, China)Abstrat: Sumatriptan, a sort of selective 5-HT1B / lD-like receptor agonist, is used in thetreatment of migraine, and now the market prospect is very good. In this paper, the Fischer indolesynthesis routine of sumatriptan was studied. It was synthesized from 4-hydrazino-n-methylbenzenmeth-anesulfonamide hydrochloride ( I) 4-N,N-di-methylaminobutanal dimethylacetal(I) via Fischer indole synthesis, in the medium of methanol / acetic acid / hydrochloric acid, andthe purity of crude product determined by HPLC is 56%. Purified by flash chromatography, theyield of sumatriptan crystal was about 37%. The structures of the final products werecharacterized by IR，'H~NMR.Keywords: migraine, sumatriptan, Fischer indole synthesis中国煤化工MYHCNMHG