组合化学及其应用

第31卷第6期江苏化工Vol 31 No 62003年12月Jiangsu Chemical IndustryDec.2003组合化学及其应用焦家俊①华东理工大学化学与制药学院,上海200237)摘要組合化学是一种快速大量的合成技术。简明地介绍了组合化学的基本原理、化合物库的设计与制备方法、活性分子结构的表征以及组合化学在许多领域里的应用。关键词组合化学混合-均分法組中图分类号06.0文献标识码:A文章编号100-111(2003)6-0008-04组合化学( combinatorial chemistry),又称多重合成法 simultaneous multiple synthesis),是一种大量而1组合化学原理快捷的合成方法。它是根据组合论的思想将各种化组合化学的本质是一种快速大量的合成方法,学构建单元( building block)以系统平行的方式进行它是一种将分子设计、化学合成、组合理论及分子识反应可以在极短的时间内迅速获得大量的化合物。别融合为一体的技术。若按照传统的化学合成模组合化学的概念最初起源于20世纪60年代问世的式反应起始物通常是两两相对每一次合成反应仅固相多肽合成法。在固相多肽合成中,由于采用产生一个化合物生成物经过分离、纯化后作为中高分子聚合物固相作载体产物的分离与纯化十分间体再进行第二步反应如此反复直至获得终产物方便汉由于多肽合成中许多反应条件都是相同的,[见式1)~(3)传统化学合成模式的特点是一次从而使各种肽分子能够在同一反应器内按照预设程合成一个产物。序合成出来。 Houghten于1985年提出了茶叶袋A+B->AB( tea bags冾成法1使不同序列的肽在同一个反应AB+C->ABC器內同时进行多肽偶联反应至此组合化学的雏形初步呈现出来。1991年Fuka提出的混-分合成法ABC…M+N一>ABC,MN( mix and split)标志着组合化学的研究步入成熟阶如果以两组化合物作起始物其中一组含M个段。采用混-分合成法人们可以在短时间内仅经不同的化合物另一组含N个不同的化合物当这过几步化学反应就可以产生成千上万种不同的化合两组化合物同时进行交又(组合严行反应仅一步物也称化合物库 hemical library)组合化学的诞应就会生成MxN个化合物见式4)]生是合成化学领域里的一次重大突破,它为快捷合M1112131…MN1成及筛选具特定功能性目标分子提供了强有力的工M2N2M1N2M2N2M3N2MnN2具。1998年, Science将组合化学技术列为科学研究M3+N3->M1N3+M2N3+M3N3+MnN3领域里的重大成果之一。组合化学最初主要应用于药物合成及筛选现在已迅速扩展至有机、无机、生MnNM1NnM2NnM3..物、高分子合成等领域。显然組合化学已成为当今(中国煤化工的基本原理。显然按化学研究领域中的新热点。CNMH气可以制备出成千上万①收稿日期2003-08-17作者简介焦家傚1958-)男武汉人华东理工大学副教授博士主要研究液晶合成、环氧化反应、感光材料研究等。E-mail:jiaoji@ecust.edu.cno第31卷第6期焦家俊组合化学及其应用种不同的化合物见表1由此筛选而得到的数据比较准确可靠。表1组合化学中的构建单元数与生成物数量关系其它的化合物库构建方法有位置扫描法、正交构建单元数法、迭代展开法2等。反应步骤数生成物数量M组D2312100A BC DA BC DJA BC DJABCD1001003A反应2化合物库的合成AA BA CA DAL AB BB CB DB JAC BC CC DC AD BD CD如前所述组合化学合成方法最初是应用在新药的研制与筛选。通常根据已有的分子构效知识混合-均分以某种药物先导化合物为起始原料采用组合化学AA BA CA DA AA BA CA DA AA BA CA DA AA BA CA DA方法快速地合成出大量衍生物从而为药物的筛选AB BB CB DB AB BB CB DB AB BB CB DB AB BB CB DB提供足够的候选化合物。AC BC CC DC AC BC CC DC AC BC CC DC AC BC CC DCAD BD CD DD AD BD CD DD AD BD CD DD AD BD CD DI按照组合化学原理将不同分子有计划、有规律、系统的合成出来的分子数量庞大的化合物群即反应称为化合物库3在化合物库的设计与合成中常AAA BAA CAA DAA AAB BAB CAB DAB AAC BAC CAC DAC AAD BAD CAD DAD见的方法有混合均分法med- split synthesis同步80::8 DBC ABD BD CBD DB平行法 parallel method)2。简单地说混合均分法CA BCA CCA DCA ACB BCB CCB DCB ACC BCC CCC DCC ACD BCD CCD DCI就是将若干起始物先混合在一起再等分为若干份ADA BDA CDA DDA ADB BDB CDB DDB ADC BDC CDC DDC ADD BDD CDD DDD其中每一份都可看作为一个子库。各子库分别与不图1混合-均分法原理示意图同的化合物反应后再混合在一起然后经等分为若干份再分别与另外几种不同的化合物反应。反应3活性分子结构表征结束后不经过分离、纯化,直接再混合、分组、反应如此反复直到完成预定合成目标。以A、B、C、D四分子的多样性是化合物库的特征之一。要从庞杂的化合物库中筛选并表征出具有预期功能活性的个化合物为例进行两步组合合成每次混合后均分为四组当两步反应完成后得四个子库各子库中含目标分子是组合化学工作中的一个重要方面在固相多肽自动合成过程中,目标分子的结构16个化合物A个子库共计64个(4)不同的化合只要通过多肽测序仪测序就可以确切地表征。但是物。从图1可知采用混合-均分法合成化合物库多肽测序法仅限于多肽的结构分析。1993年编码库中生成物数与反应起始物数目相关与反应次数同步合成法的出现为化合物库的组建及一般分子结呈指数关系。如果以20种化合物作起始物经混合构的表征提供了一条有效的途径2。编码同步合成均分后与20种不同的试剂进行反应只要反复进行法是基于固相合成的原理在一粒树脂珠上每连接混合、均分及反应4次就可以获得320万种化合物。种不能作微量测序的分子结构单元时同时也在如果设计的化合物库不大可用同步平行法即这粒树脂珠上连接一段作为编码用的多肽。多肽中以一多孔面板作反应平台面板中分布的每一个孔的每◇气口萨表标分子中的一个确定部都可视为一个反应器。同步平行合成在操作过程中中国煤化由计算机程序控制通过机械手自动定量地将反应分。多肽编码的氨基酸排序就以结构信息。不过采用试剂置入孔中与预先置放在孔中的起始物反应。如这种编码技术虽然解决了目标分子结构的表征问果面板分布N个孔经过同步平行法就可合成出化题但是对于目标分子的活性却会产生干扰。因合物数目为N的化合物库。采用同步平行法所获此编码技术主要用于化合物库的初选阶段。类似化合物库规模比较小但是所得产物比较单一纯净地最近又推出了荧光胶体编码法4使化合物库中江苏化工2003年12月的每一个化合物都具有一个特征的光标”只需在组合化学方法已成为新药研制的主要利器。例如,紫外光下就可区分使分子识别更为直观简便。Agouron制药公司在现有结构鼻病毒3C—蛋旦酶当然传统的光谱检测技术在组合库的结构鉴抑制剂的基础上开发出来的新药就是从为数500个定上仍然发挥着重要作用。例如利用高压液相色化合物的组合库中筛选出来的3。谱HPLC厩既可以跟踪组合化学反应过程也可以测据统计1汉199~1997年间,人们已经筛选试产物纯度。傳里叶转换红外光溦FT-IR灺常用出含有高活性酶抑制性化合物的组合库47个、含G于组合合成的过程监控即通过化合物特征基团红蛋白偶联受体拮抗性化合物的组合库25个另有外吸收峰的岀现或消失来判断组合化学反应的进2个组合库中含有杀菌活性化合物。最近,国內也程。其特点是检出敏感性高仅需几微克样品即可。有许多学者采用组合化学技术开发新型农药并取得核磁共振澂NMR迕常规分子结构解析中应用初步成果Ⅵ]。十分广泛但由于其对待测样品需要量较大因而在组合化学技术不仅应用于新药的筛选而且越组合化学中的应用受到局限。自岀现魔角自旋核磁来越广泛地应用于其它领域里的合成与研究工作。共振( Magic Angle Spinning NMR)技术后6由于该在有机合成方面,人们已采用组合化学技术合成杂技术需待测样品量较少现在核磁共振谱也可用于环小分子、对称及不对称有机分子門、多环天组合化学中的微量分析。然产物衍生物12等。此外质MS地可用来检测如剖析化合物库在无机合成方面组合化学技术已被广泛应用中的化学结构。例如采用电子喷雾离子化质谱技于筛选各种功能性材料。例如超导体材料、铁电材杓ESI-MS)以对树脂接枝衍生物作无损结构分料、绝缘材料、发光材料2、催化剂等。杯。还有人采用液相色谱-质谱LCM联用技在生物合成方面组合化学技术已用于合成杀术以及高压液相色谱-核磁共振谱-质谱HPLC/假丝菌素、土霉素等多烯类化合物3。NMR/MS)谱联用技术8对化合物库作同步成分分析和结构解析5结束语除了上述光谱技术外,也有人采用扫描瞬态微综上所述不难看出仅仅经历短短十多年的发波显微镦( scanning evanescent microwave microscope)展组合化学技术已经取得了令人瞩目的进展虽然扫描针尖微波近场显微镜( scanning tip mIcrowave作为一个科学研究新领域它还存在着一些有待完nearfield microscope)等技术来测定化合物库中样品善的问题。例如北合物库结构设计智能化、组合合的物理性质如电阻抗、磁阻、介电常数等由此获取成自动化、结构分析过程同步化、超微量活性化合物相关化合物的结构信息。的快速检出等。然而科学家在这个新的研究领域应该指出面对化合物数目庞大的组合库既不里已经取得的成绩让人们乐观的相信组合化学技需要对每一个化合物进行分离提纯,也不必做结构术将在更广阔的科学领域中发挥更大的作用鉴定通常直接对混合物进行生物活性筛选,一旦发现有活性化合物再对其作结构剖析。参考文献4组合化学的应用1] Merrifield R B Solid phase peptide synthesis: I The synthesisof a tetrapeptide[ J ] Journal of The American Chemistry So-众所周知新药的研制是一个耗费财力和时间city196385:149-2154的工作。通常每推出一种新药约需6~10年耗资[2]焦家俊.合成化学新概念—组合化学J化学世高。组合化学自20世纪9年代问世以来已成功V/都24)17-20约1亿美元。显然传统的新药开发耗时长、投资中国煤化工 urvey of combinatorial library地应用在新药的合成与筛选15。组合化学的概念CNMHGombinatorial Chemistry 2000冲破了传统的思维模式为快速合成与快速筛选活[4] Hovis R, allotton P, Worland T. Fluorescence techniques性化合物提供了新思路。它使科学家们从一个反shedding light on应只制备一个化合物"的繁重劳动中解脱出来从而Pharmacological Sciences 2000.21 7)266-273大大缩短了新药研制的周期效率更高速度更快。[5] Michael J, Shapiro J. High resolution MAS- NMR in combi-第31卷第6期焦家俊组合化学及其应用11natorial chemistry[ J ] Biotechnology and Bioengineeringthroughput synthesis and screening-informatics and integra-200072):130~tion in drug discover[ J ] Journal of Automated Methods6] Young GS, Richard B, van Breemen. Analysis and screening ofManagement in Chemistry 2001 236 ): 191-192combinatorial libraries using mass spectrometr[ J Biopharma- 16 Dolle R E. Annual Reports in Combinatorial Chemistry andceltics& drug disposition 2001 2X7-8): 353-372Molecular Diversity C]. Vol 2, Editors: Pavia MR,Moos[7] Schmid D G, Philipp G, Holger B. 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