聚乙二醇支载紫杉醇给药系统的制备与抗癌活性

K∞cc∈≤ccccccζη总研究论文聚乙二醇支载紫杉醇给药系统的制备与抗癌活性冯霞梁世乐李晓锋元英进(天津大学化工学院制药工程系,天津300072)摘要利用紫杉醇分子中2'_羟基较高的反应活性,将紫杉醇连接到经氨基酸修饰后的水溶性聚乙二醇( PEG )分子上,制得了新型紫杉醇给药系统(DDS),测定了DDS的水溶性、紫杉醇含量及体外抗肿瘤活性.研究表明此类系统水溶性良好(达紫杉醇的200~400倍),对乳腺癌MCF-7细胞和非小细胞肺癌PG细胞有很强的抑制作用，效果与紫杉醇相当,表明上述方法是解决紫杉醇水溶性及给药方式问题的可能方法之一.关键词紫杉醇给药系统 水溶性体外 抗肿瘤活性中图分类号TQ 460.1文献标识码A文章编号0438- 1157( 2003)02 - 0209- 06PREPARATION AND ANTITUMOR EFFECT OF DRUGDELIVERY SYSTEM OF TAXOL CONJUGATED TOPOLYETHYLENE GLYCOLFENG Xia, LIANG Shile , LI Xiaofeng and YUAN Yingjin( Department of Pharmaceutical Engineering , School of Chermical Engineering andTechnology , Tianjin University , Tianjin 300072 , China )Abstract A novel drug delivery system( DDS ) of taxol was developed by linking taxol to a water- soluble polymer-polyethylene glycol( PEG ) through amino acid spacer. Solubility of the DDS and content of taxol in them were deter-mined. Their antitumor activity were evaluated against two human tumor cell lines : MCF-7 and PG. It was found that theDDS were more soluble in water than taxol and had similar cytotoxicity compared with the latter. In this way ,a new kindof DDS of taxol with improved water- solubility and potential antitumor activity was well established.Keywords taxol , drug delivery system ( DDS ) , water-soluble , in vitro antitumor activity引言Received date: 2001 - 06 -27.Corresponding author: YUAN Yingjin. E - mail: yjyuan @ pub-lic.tpt.tj.cn.2001 - 06- 27收到初稿, 2001 - 10- 15收到修改稿.联系人:元英进.第一作者:冯霞,女，34岁,博士,讲师.基金项目:天津市导向性重大攻关项目( No.983111811 ).中国煤化工MHCNMHG紫杉醇(alitaxel , txor)是一种二萜类的抗IR,上海余山化工厂;其他溶剂均为分析纯.肿瘤药物1,对卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌以细胞系:人乳腺癌MCF-7细胞、非小细胞肺及与艾滋病有关的癌症有很好的疗效,目前在美国癌PG细胞,中科院血液病学研究所和天津肿瘤医院提供.的销售额已居同类药物首位,有着良好的应用前景752型紫外分光光度计:上海分析仪器总厂;但是其应用过程中一直受到供应问题和水溶性极BIO-RAD 550型酶标仪: BIORAD Ld Co. ; BIO-RAD差两方面因素的影响.多年来,人们围绕提高紫杉FIS3000傅里叶变换红外光谱仪: BIORAD Ld Co. ;醇产量开展了大量研究,取得了显著的成(21，Vatin UNT-plr 400 H NMR核磁共振波谱仪.而水溶性问题一直没有大的突破.紫杉醇在水中的1.2方法溶解度极低(0.251g ml-1 S41,为此,临床制剂中1.2.1 给药系统的制备制备过程参见文献采用表面活性剂聚氧乙烯蓖麻油( Cremphor EL)与[17] 30.0g(0.005 mol)聚乙二醇( PEG000)溶无水乙醇1:1的混合液来稳定紫杉醇5].由于治疗时于100ml甲苯,共沸除水,蒸出60~70ml甲苯后紫杉醇的用量较大( 135 mg m2),病人必须忍受高自然降温至室温, 加入100 ml氯仿、2.5 ( 0.025浓度的表面活性剂所带来的过敏反应.因此,解决mol)丁二酸酐、1ml 吡啶,于60 c左右回流反应紫杉醇的水溶性问题-直是研究者关注的热点.48h,反应产物减压蒸发至干,残余物溶于50 ml近些年来药物输送系统( DDS )的研究受到研和NaHCO,水溶液,过滤,滤液用浓盐酸酸化，究者的广泛重视6-8]. DDS 可以避免传统给药方式氯仿萃取(3x 50 ml ),合并的氯仿液用水洗涤(3的局限,使人体血液或组织中药物浓度维持在适当x25 ml),无水Na2SO4干燥,除去干燥剂后将滤液水平，提高治疗效果,减少毒副作用,这一-点对于浓缩，加入大量乙醚沉淀出产物,过滤得白色固抗癌药物来说尤为重要9].为了提高紫杉醇的治疗体,即中间体聚乙二醇二酸( PEC-DA),真空干效果,解决现行紫杉醇给药方式中存在的副作用问燥至恒量.产物质量27.5g,产率88.7%，熔点题，人们探索了多种紫杉醇药物输送系统,如制备54.0~ 55.5 c. IR( KBr): 3435, 2889，, 2742，了紫杉醇的脂质体10],将紫杉醇与抗体或血清结2696，2166，1965，1736， 1468， 1414， 1361，合成酶促降解型结合物112],还尝试将紫杉醇制1343. 1281. 1242, 1151, 111061，962 cm- .成乳剂131、微囊|4微球15]以及用环糊精包把15.5《0025 mol ) PEG-DA溶于50 ml二氯合6等.但是,从目前来看,这些DDS效果均不甲烷， 降温至0~5C, 加入1.04 g0.005 mol)=是十分理想,因此有必要探索新的紫杉醇给药系环已基碳二亚胺(DCC)和0.602 g(0.005 mol)统，N.羟基丁二酰亚胺(NHS)溶于50mlN，N-二甲基本文设计制备了"高聚物.氨基酸紫杉醇”型甲酰胺(DMF)的溶液,自然升温至室温,反应DDs.以高聚物聚乙二醇( PEG)做水溶性骨架，24h,反应产物过滤,滤液蒸去二氯甲烷,减压除引入氨基酸连接臂来调节紫杉醇与聚合物之间酯键去DMF,残余物加20ml1二氯甲烷溶解,再过滤,的电子环境,测定了所制备的给药系统的水溶性、滤液倾入过量的干燥乙醚中沉淀出产物,滤出产紫杉醇含量以及对乳腺癌MCF-7和非小细胞肺癌品，真空干燥,所得白色固体即聚乙二醇二酸活PC;癌细胞系的抑制活性,并与紫杉醇进行了比较.化酯(PEC-DA-NHS). 产物质量14.9 g,产率93.2%,熔点52.5~ 54.0 C. IR( KBr): 3449，1材料与方法288719651740， 1468， 1343， 1281, 1242，中国煤化工1.1材料1113紫杉醇:由本实验室半合成法制备，HPLC测|Y片CNMHGEG-DA-NHS溶于20ml定纯度9.5%9 ; PEC0: AR ,天津天泰精细化学DMF,把0.195 g(1.7 mmol) L_脯氨酸溶于品有限公司;丁二酸酐: AR,红光化工厂;N羟4m1mol L-的NaHCO3 水溶液,滴加到上述基丁二酰亚胺( NHS ): ACROS;二甲基氨基吡啶溶液中，室温反应24h,减压除去溶剂，残( DMAP): ACROS; 二环己基碳二亚胺(DC):余物用2020ml5%的稀盐酸溶解,所得溶液用二氯第54卷第2期化学报Vol.54 No22003年2月.Journal of Chemical Industry and Engineering ( China )February 2003甲烷萃取(3x20 ml),合并二氯甲烷,用蒸馏水~ 47.5 C. IR( KBr ): 2886， 1736， 1673, 1541 ,洗涤(3x10ml),无水Na2SO4干燥,滤出干燥剂,1468, 1359, 1343, 1281 , 1115 , 963 cm-1.滤液浓缩后加入大量乙醚沉淀出产物,过滤,真空把1.0g约0.156 mmol ) PEG-DA-AA溶于50 ml干燥,得白色固体聚乙二醇_二酸脯氨酸( PEG-二氯甲烷，降温至0~5 C，加入0.4 g( 0.468DA-Pro).产物质量2.52g,产率84% ,熔点41.5~mmol )紫杉醇、60.0 mg( 0.49 mmol ) DMAP和12042.5 C. IR( KBr ): 3011，2876， 1734，1642 ,m(0.58 mmol) DCC,搅拌反应，自然升温至室1450 , 1349 , 1298 , 1215 , 1094 , 951 cm-1.温,继续反应24 h.加入5ml 10% HAc/THF分解过上述反应中改变氨基酸的种类,得到如下一-系.量的DCC,用20 ml0.1 mot L-1 HCI溶液洗涤反应列聚乙二醇-二酸~氨基酸( PEG-DA-AA)中间体.液,无水Na2SO4干燥，除去干燥剂，滤液浓缩聚乙二醇-二酸_甘甘二肽( PEG-DA-Gly-Gly ):(微热， < 40C) 后用异丙醇重结晶， 过滤得白色白色固体，产物质量2.44 f( 由3.0 g PEG-DA-NHS固体,真空干燥,得到最终产品聚乙二醇-二酸~氨反应得到，下同),产率80.9% ,熔点51.5~ 53.0基酸_紫杉醇( PEG-DA-AA-taxol). 产率65% ~C. IR( KBr ): 3501，3430，2888，2741，2693 ,2239，2166， 1966， 1734， 1651 ，1467 ，1413 ,75%. 'H NMR ( CDCI3):82.76 (丁二酸,1360，1343, 1281 ，1242, 1147 , 1108，1061 , 962COCH2CH2C00), 83.63( PEG , 0CH2CH20), 84.42cm-(紫杉醇, Cy-H), 85.51(紫杉醇, CH), 87.36~聚乙二醇-二酸_甘氨酸( PEG-DA-Gly):白色固7.75紫杉醇, Ph, OBz).体,产物质量2.51g,产率83.7% ,熔点46.0~47.01.2.2给药系统紫杉醇含量和水溶性的测定紫C. IR( KBr ): 3513， 3434. 2889，2742. 2695 ,杉醇含量测定:取紫杉醇标准品溶于无水乙醇,配2241，2168 ，1967 ，1735，1670， 1468 ，1413 ,成1.0~20.0 pumot L-'的5个标准溶液样品,测定1360,1343,1280，1242，1147,1111，1060,962它们在227nm下的吸光度(ABS),绘制紫杉醇浓聚乙二醇二酸_6_氨基己酸( PEG-DA-Aha ):度_吸光度标准曲线.取待测DDS样品溶于无水乙白色固体，产物质量2.73 g,产率90.6% ,熔点醇,浓度约0.1mgml-1,同法测定227nm下的吸49.0~52.0C.IR(KBr):3582，3458，2889，光度,利用上述标准曲线确定其中紫杉醇含量.2741，2695，2236，2166，1966，1734，1653,水溶性测定:称取2.0 mg紫杉醇或待测DDS1467，1413，1360，1343，1281，1242，1147,样品,溶解在10ml被辛醇饱和的水里,置于50ml1114，1061 , 963 cm分液漏斗中,加入10ml被水饱和的辛醇,充分振聚乙二醇_二酸-I-丙氨酸( PEG-DA-Ala):白色荡后静置30min使分层清晰,分别测定两液层在固体,产物质量2.59 g,产率86.9 % ,熔点47.0227nm下的吸光度,计算待测样品和紫杉醇在水-~49.5C.IR(KBr):2888,2740,2695,2507,辛醇中的分配系数2341，1968， 1734， 1674， 1468 ，1413， 1360，.1.2.3给药系统对癌细胞抑制活性两种癌细胞1343, 1281 , 1242 , 1148, 1110，1060, 962 cm- 1 .用含10%子牛血清的RPMI-1640培养基在37C、聚乙二醇二酸_甲硫氨酸( PEG-DA-Met):白5%CO2条件下培养.用MTT法18]考察肿瘤细胞色固体，产物质量2.71 g,产率90.3 % ,熔点存活情况,按下式计算存活率48.0 ~ 50.0 C. IR( KBr ): 2886，1730， 1668 ,1467 , 1343，1280， 1240 , 1148, 1113 , 958 cm-1.实验细朐在595nm下的吸光度细胞中国煤化工x 100%聚乙二醇_二酸-I-亮氨酸( PEG-DA-Leu):白色-95 nm下的吸光度固体,产物质量2.50g,产率83.0 %，熔点50.5MHCNMHG~ 53.0 C. IR( KBr ): 2888，1978， 1736, 1672 ,紫杉醇用DMSO溶解成1.0 umot L-'的溶液，1651，1468 , 1359 , 1280 , 1114 , 963 cm-1.做1:10的稀释，共7个稀释度,待测的化合物按聚乙二醇~二酸_l_异亮氨酸( PEG_DA-1le):白照其中紫杉醇的含量称取一定量，配成含紫杉醇色固体,产物质量2.58g,产率85.6% ,熔点46.51.0umot L '的水溶液,依次做1:10的稀释,共7个稀释度,测定体外活性.解.2.2 DDS中紫杉醇含量2结果与讨论以紫杉醇无水乙醇溶液的吸光度( ABS)对溶液浓度作图,得到紫杉醇的吸光度浓度标准曲线,2.1紫杉醇DDS制备如图1所示.测定所制备的DDS无水乙醇溶液的从聚乙二醇( PEG6000，1)出发制备DDS的吸光度,由标准曲线确定其中紫杉醇含量，除以全过程可分为PEG的活化、PEG-二酸. 氨基酸中间DDS样品量，得出DDS中的紫杉醇含量，结果如体的制备和DDS的制备3个阶段( Scheme 1 ).表1所示.Scheme 1:0.8+曼。0.PFG(OH)2PEG(OCOCH2CH2COOH)21020concentration/umol .L-1N一OHCFig. 1 Standard plot of UV adsorbanceus concentration of taxolDCC, DMAP◆PEG(OCOCH2CH2COO- -N(] )Table 1 Solubility and taxol content of DDSAA➢PEG (OCOCH2CH2CO- -AA)DDSMass fraction ofSolubility of DDStaxol in DDS/% .( taxol=1)PEG-Pro-taxol20.17252.48PEG-Gly-Gly-taxol5.1047.13TaxolPEG[OCOCH2CH2CO- AA- - (2"- taxoD},PEG-Gly-taxol7.37125.05DCC,DMAPPEG-Aha- taxol6.00290.81PEG- Ala taxol8.10391.52PEG-Met-taxol15.15328.84利用丁二酸酐对PEG进行官能团化过程中，PEG-Leu- taxol9.2392.76为避免原料含水导致副反应的发生,先将PEG溶PEC-Ile taxol18.6770.75PGE-taxol14.20287.45于甲苯,共沸回流将水带出,再加入丁二酸酐进行反应,这样可以保证较高的产物收率,同时大大简由图1可以看出,在所研究的浓度范围内,紫化了后处理步骤.制得的PEG-DA继续与氨基酸缩杉醇吸光度与浓度呈现良好的线性关系( R2 =合,通过形成肽键将氨基酸连接到PEG骨架上.0.9995).因此,用紫外吸光度方法确定紫杉醇含该过程中,先将PEG-DA与NHS反应制成PEG-DA-量是准确可行的.另外,考虑到紫杉醇在227 nmNHS活化酯，再与氨基酸反应.一方面PEG-DA-下明显的紫外吸收来源于其分子中特定的大共轭环NHS中的NHS具有强吸电子作用,使活化酯中羰状结构,DDS中紫杉醇以外的其他成分如PEG和基碳原子正电性增强,更易于被一-NH,进攻; 另一氨基酸分子都不会在227 nm产生有效吸收,所以方面NHS是个很好的离去基团,两个因素共同作DDS溶液在该波长下的吸收可认为仅仅由其中的紫用使反应速度大大加快,而且收率也明显高于传统杉醇引起，吸光度的大小与紫杉醇的含量成正比关的直接缩合法.系.中国煤化工紫杉醇的2'-羟基有较高的反应活性,可通过|YHCNMHGDS样品中紫杉醇的含与PEG-DA-AA的羧基发生酯化反应把紫杉醇支载量差别较大,含有脯氨酸( Pro)异亮氨酸( lle)到PEG骨架上.反应用DCC作缩合剂、DMAP 为和甲硫氨酸( Met)的DDS以及直接将紫杉醇支载催化剂,大大加快了反应速度,使反应时间控制在到PEG上的样品( PEG-taxol)紫杉醇含量都比较8h以内，反应条件非常温和,避免了紫杉醇的降高,而以甘_甘二肽为连接臂的PEG-Gly-Gly-taxol 支载紫杉醇的量较低,仅为前几种样品的%~% ,这DDS效果则相对较差.这种抑制作用上的差异与各表明紫杉醇2'-羟基与各中间体的羧基发生酯化反种DDS的水溶性、紫杉醇从中释放的特性等多方应的难易程度不同. PEG-DA-AA中游离羧基的反应面因素有关.活性受周围取代基的影响,不同的氨基酸中羧基周围取代基差别较大,这直接导致了上述结果的出现120从酯化与水解反应的可逆性分析,由DDS中释放100紫杉醇的速度必将受到酯键周围环境的影响,也预了DDS中引入的氨基酸将可以改变紫杉醇的释04放速度.2.3 DDS的水溶性21本文测定了紫杉醇及制备的DDS样品在水与10”10*10*10*010” 10日辛醇中的分配系数，以紫杉醇的分配系数为1确定concentration/mol。L4各DDS的相对值来代表其水溶性大小.测定结果Fig.2 Inhibtivities of DDS列于表1.可以看出,所制备的DDS的水溶性与紫towards MCF-7 cell line杉醇相比均有明显提高,半数以上达到紫杉醇的Itaxol; ◆Met; ▲Ala; X Leu; XPro;200~ 400倍，尤其以丙氨酸( Ala)甲硫氨酸●Gly; + Ile;△Aha; - PEG-T;◆Gly-Gly(Met)和6~氨基己酸(Aha)为连接臂的样品增溶18效果更为明显,表明所制备的DDS达到了预期的16140提高水溶性的目的.测定DDS水溶性有多种方法18~20].可取一定> 10量样品分批加水,观察溶解情况,确定样品溶解80度;也可将样品制成饱和溶液,测定-定量水中所4(能溶解样品的量.鉴于所制备的DDS在水中的溶20解性较好,本文用分配系数表征水溶性的相对大10710*10”10*10"10concentnaion/mol-L.1小.该法可以避免因制备饱和溶液而浪费大量样品,又可保证测定的精确度,使研究结果更加可Fig.3 Inhibitivities of DDStowards PG cell linetaxol;◆Met;▲Ala;X Leu;口Pro;2.4活性评价●Gly; + le; - Aha; < PEG-T;◆Gly-Gly以MTT法测定了DDS对两种癌细胞系的体外活性,以抑制率对紫杉醇浓度作图,结果见图2和以上活性研究结果清楚地表明,将紫杉醇制成图3.可以看到,各DDS对两种细胞都有明显的抑DDS,在增强水溶性的同时可以获得比原始紫杉醇制作用,在所测定的浓度范围内抑制情况具有与紫更高的生物活性,而且DDS中连接紫杉醇与PEG杉醇类似的变化趋势,表明这些DDS加入到细胞，的氨基酸对紫杉醇的释放的确产生了明显的影响.培养体系后在酶的作用下确实可以释放出紫杉醇而3结论发挥抗癌活性. DDS浓度低时释放情况比浓度高时要好,抗癌活性与紫杉醇更接近.同一细胞系中各( 1)通过氨基酸连接臂将紫杉醇结合到聚乙二DDS释放紫杉醇的程度存在差异.如对MCF-7细醇.中国煤化工芍系统( DDS ).胞系，PEG-Gly-Gly-taxol、PEG-Leu-taxol 和PEG- Ala-YHCNMHG醇相比,水溶性提高taxol的效果明显好于PEG-Ile-taxol 和PEG-taxol ;对了200倍左右.PG细胞系，含有6-氨基己酸(Aha)丙氨酸(3)对肿瘤细胞的体外活性实验表明,给药系(Ala)的DDS在全部浓度范围内均表现出很强的抑统能够释放出紫杉醇而发挥药效.制作用,而含有异亮氨酸( Ile)脯氨酸( Pro)的(4)给药系统释放紫杉醇的情况与其中的氨基酸类型有关.据此可根据需要选择氨基酸来调节9 Admen S B. Biodegradable Polymers for Delivery of Proteins and Water-Insoluble Drug. Imesigational Nerv Dnugs , 1994, 12: 169-182DDS中紫杉醇的释放速度,使之与药物在体内的循0 Shama A , Straubinger R M. Novel Taxol Fommulations : Preparation and环周期相协调.Characterization of Taxol-Containing Liposomes. Pharm. Res. , 1994 ,11 : 889- -896References11 Rodrigues M，Carter P, Wirth C, Mullins S, Lee A, Blackbur BK. Syntheis and B-Lactamase Mediated Activation of Cepphalosporin-1 Wani M C, Taylor H L, Wall M E, Coggon P , McCPhail A T. PlantTaxol Prodrug. Chem. Biol. , 1995, 2:223- -227Antitumor Agent VI. 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PSTT , 1999 ,2(7): 288- -298信息与交流世界能源将更多依赖于非常规石油由于石油价格涨跌起伏不定和恐怖主义威胁的影响,有关世界能源安全话题又成为广泛关注的焦点日前在加拿大召开的关于非常规石油展望会议上,国际能源机构( EA)官员称未来世界能源安全将更多地依赖非常规石油供应.非常规石油含重质原油、超重原油、沥青砂及油页岩等这种瓷 源在部分地区非常丰富,包括加拿大艾尔伯塔省的油砂矿、委内瑞拉的奥里诺科重油带和澳大中国煤化工据IEA预测, 2020 年后,石油消费国对OPEC的依赖性MYHCN M H国石油产量不断下降.从长期来看,非常规石油资源的开发将成为满足未来石油供应安全的关键.据预测,到2030年,世界原油供应中,非常规石油产量将达到800万桶/日,相当于目前沙特阿拉伯的石油产量.(摘自”中国化工信息网”)