131Ⅰ标记NGR聚乙二醇修饰物及其生物分布

第27卷第2期核化学与放射化学Vol. 27 No. 22005年5月Journal of Nuclear and RadiochemistryMay 2005文章编号:0253- 9950( 2005)02- 0075-07131I标记NGR聚乙二醇修饰物及其生物分布杨顺龙，褚泰伟，刘新起，王祥云北京大学化学与分子工程学院应用化学系.北京100871摘要:天门冬酰胺酰甘氨酰精氨酸(NGR)是特异性地定位于肿瘤新生血管受体的多肽基序,在肿瘤诊断和治疗方面具有潜在的应用前景。首先用两种单甲基化聚乙二醇(mPEG100,mPEG000)对YGGCNGRC环肽进行化学修饰,并进行1"I标记。考察了这些标记物在正常小鼠以及荷乳腺癌MCF-7裸鼠体内的分布。结果表明，1"I -mPEG- YGGCNGRC和"1 I -mPEG00 YGGCNGRC在各个器官和组织中的摄取率与”I-YGGCNGRC相比都有所降低,但在肾脏中的摄取率增高。血液初始摄取稍有下降,从血液中清除的速率则无显著差别。用mPEGs000修饰的NGR环肽显著地降低了1I的脱落。虽然!'I -mPEG000 YGGCNGRC在肿瘤中的摄取比31I-YGGCNGRC稍低,但肿瘤组织与正常组织的摄取比对多数器官和组织都有所提高,其中肿瘤与肌肉的摄取比由3.5士1.7提高到5.7士2.2。修饰与否对肿瘤与血的摄取比影响不大，由0. 73士0.33变化至0.80士0. 22。关键词:肿瘤新生血管; NGR多肽;聚乙二醇;3I标记;生物分布中图分类号: O615. 42文献标识码: A1998年Arap等[1用噬菌体展示技术筛选到( mPEGsoo, mPEGs00)修饰含NGR序列的具有肿瘤新生血管靶向性的天门冬酰胺酰甘氨酰YGGCNGRC (酪氨酸-甘氨酸甘氨酸半胱氨精氨酸短肽(NGR),它的受体为主要表达在肿瘤酸天冬酰氨-甘氨酸精氨酸半胱氨酸)环肽,并新生血管上的CD13/氨基肽酶N[2]。将NGR和进行"I标记，以考察它们在小鼠体内的生物分肿瘤坏死因子(TNF)相连后，可以导向性地把药布和肿瘤的摄取。物带入肿瘤血管,NGR-TNF的抗肿瘤效果比TNF强30倍[3];并且NGR-TNF只与肿瘤血管1实验部分上的CD13受体结合,而在表达CD13受体的正常肾脏和骨髓细胞中不结合[4。肿瘤的生长和转1. 1仪器和试剂移依赖于新生血管的生成°]，因此NGR短肽在肿YGGCNGRC环肽和N,N’-羰基二咪唑瘤诊断和治疗方面具有潜在的应用前景。(CDI),吉尔生化(.上海)有限公司;单甲基化聚乙聚乙二醇(PEG)修饰多肽和蛋白药物具有很二醇(mPEG),分子量5000,美国Sigma化学公多优点,如可以改善药物的体内分布,保护药物不司,分子量1900,Alfa Aesar公司;1,3,4,6-四氯-受蛋白酶的攻击，降低药物的抗原性等[6]。3a,6a二苯甘脲(lodogen),美国Sigma化学公ChenE7]等报道,采用小分子量mPEG200修饰的精司;Nal31I (无载体溶液)由中国原子能科学研究氨酰甘氨酰天门冬氨酸(RGD)短肽在血中的清院提供。正常雄性昆明小鼠(20士2)g,中国科学除速度加快,肿瘤摄取随着时间延长而增加。完中国煤化工泉癌BALB/C雄性裸.本文用两种分子量的单甲基化聚乙二醇鼠| YHCNMHG院提供。收稿日期:2004-12-06;修订日期:2005-03-10基金项目:国家自然科学基金资助项目(20301001)作者简介:杨顺龙(1982- ), 男,江西景德镇人,硕士研究生,应用化学专业。76核化学与放射化学第27卷Waters 600E高效液相色谱仪,美国WatersSimplicity 185纯水仪,美国Millipore 公司产品;公司;Radiomatic500TR液体闪烁计数器,自动CRC -15R放射性活度计,美国Capintec公司产品。γ计数器( Packard auto-gamma cobra II series1.2 mPEG-CDI活化物的合成counting system),均为美国Packard 公司产品;按文献[8,9]的方法合成。合成反应式FD-1冷冻干燥机,北京博医康技术公司产品。如下:0OH +<)n心，mPEGCDImPEG-CDI将2.25 g mPEG00o(0. 45 mmol)和0.38 g1.3.1 131I- YGGCNGRC的制备将50μgCDI(2.3 mmol)溶于12 mL DMF中,室温下搅拌6h后。冷冻干燥除去溶剂DMF,残余的乳黄YGGCNGRC环肽溶于45 μL磷酸盐缓冲溶液色固体用5 mL二氯甲烷溶解后,加入到50 mL中(pH=7.4),然后放入已涂好100 ug lodogen乙醚中,出现大量白色沉淀。搅拌30 min后过滤的1 mL聚丙烯管中,再加入13. 5 MBq Nal31 I,得到白色固体，将白色固体采用上述方法再处理漩涡振荡混匀后反应5 min。反应混合物使用两次,过滤后得到的白色固体,冷冻干燥。最终产RP- HPLC分离; Waters Symmetry Cs柱(5 μm,品1.87 g,产率81.4 %。φ3.9mmX150mm),流速1mL/min,梯度淋洗,1 HNMR (DMSO-d，δ): 3.24 (mPEG上的时间0~25 min,由90 %溶剂A(1 %三氟乙酸的-CH3);3. 32 ~ 3. 78 (mPEG中的重复单元水溶液)和10%溶剂B(1%三氟乙酸的乙腈溶CH2CH2O- -);4. 50(mPEG羟基一端相连的.液)淋洗至35%溶剂A和65%溶剂B,放射性计CH2O- -);7. 09,7. 60,8. 26(咪唑环上的3个数检测。用1.5 mL聚丙烯管收集流动相,每管1CH=)。mL,收集放射性最高的1 mL流动相。真空干燥mPEG1g00 -CDI活化物与mPEGs000 -CDI活化除去乙腈,稀释至740kBq/mL备用。物合成方法一样,产率30. 5%。1.3.2 131 I -mPEG- YGGCNGRC的制备 按1.3131I- YGGC NGRC和131 I -mPEG-文献[8,9]方法合成。合成反应式如下:YGGCNGRC的制备HOOC-Cys、HOOC- - Cys、> ArgArgmPEG-CDI +Gly”o,Asn一AsnH2N- Tyr- Gly- Gly- -Cys"HN- Tyr- -Gly- -Gly- -Cys"将31I- YGGCNGRC标记液加入1 mL聚各取131 I- YGGCNGRC ,131 I -mPEG10-丙烯管中，再加入1.5mgmPEG00-CDI(0. 29 pumol)或0.6 mg mPEG1900 CDI(O. 30 pumol), .中国煤化工G50o- YGGCNGRC振荡混匀,室温下静置反应6 h。上述反应液用CNMHG分别通过尾静脉注射.RP-HPLC分离。用1.5mL聚丙烯管收集流动到止吊小鼠体内，仕个同时相分别进行小鼠眼眶相,每管1 mL,取放射性最高的2管合并。真空.取血,断颈处死,取出心、肺、肝、肾、脾、胃、脑和肌肉等,用自动γ计数器测量放射性计数。每个时干燥除去乙腈,稀释至740 kBq/mL备用。1.4动物实 验第2期杨顺龙等:"1I标记NGR聚乙二醇修饰物及其生物分布.7相做5只小鼠,取其平均值。在BALB/C nu裸鼠右侧腋窝皮下用组织包埋的方法接种MCF-7人乳腺癌，接种一周后,肿a)瘤大小约为0. 3~0.5 cm。取6只小鼠,分为两组,把100 pμL(≈74 kBq)的"I- YGGCNGRCb)|或3I-mPEG00 YGGC NGRC通过尾静脉注射,2 h后断颈处死，取出各脏器和肿瘤,测量放射性计数。c)2结果和讨论2.1化学合成与 标记0 1520 25 30在合成mPEG-CDI时，由于室温下1/ minmPEG000在乙醚中溶解度比较小，而mPEG00在乙图1RPHPLC放射性分析结果醚中具有一定的溶解度,所以mPEGj900 -CDI的产率Fig.1 RP- HPLC profile of 181- YGGC NGRC，较低。采用RP-HPLC法分析181的标记物,并示于181 I-mPEG1g00- YGGC NGRC图1。纯的Na3lI溶液和lodogen与Nal'lI反应and 131 I-mPEG000 YGGCNGRC产物的保留时间均为1. 8 min;31 I标记的mPEG-(a)- - .3]1- YGGC NGRC ;(b.31 I-mPEGng90- YGGC NGRC:CDI的保留时间为3.0 min;31I- YGGC NGRC保(c)--- 1-mPEGo00- YGGC NGRC留时间为5. 0 min;l31I- mPEG1900 YGGCNGRC放射性检测保留时间为10. 9 min;31 1-mPEG500-YGGCNGRC ,31- mPEG00- YGGCNGRC和"1I-YGGCNGRC的保留时间为12. 5 min。l"I 标记mPEG:00- YGGC NGRC在正常小鼠中的分布结果分YGGCNGRC环肽，标记率大于90 %。用别列入表1~3。从表1看出,31I- YGGC NGRC在RP- HPLC分离后放化纯度大于95%。在制备'81肾、消化道、肺和血中初始摄取率较高,且清除较慢。I-mPEG- YGGCNGRC时,为了提高产率,用5胃中浓度很高， 可能是血液中的标记物在胃液的高酸倍摩尔数的PEG-CDI反应物,产率为30 %左右。度下从胃壁毛细血管中渗出。肠中的标记物来自肝胆分离后,得到放化纯度95%以上的产物。排泄和随胃内容物下行。甲状腺的初始摄取不高，随2.2生物分 布结果2.2.1.正常小鼠的生物分布131 I着时间的延长,标记物上的3I逐渐脱落。由表1可知，部分标记物由肾代谢。表1田1-YGGCNGRC在正常小鼠中的生物分布Table 1 Biodistribution of 131]- YGGC NGRC in normal mice摄取率器官(Organ)中国煤化工5 min30 minMYHC NMH G-4h肝(Liver)3. 98土1.062. 31士0.74⊥.00工U.000. 79士0.41心(Heart) .5. 47士1. 732. 55士0. 661. 69士0.251. 66士0.370. 95士0.35肾(Kidney)8. 64土2.245. 47士2.023. 76士0.892. 67士0.881.79士0.45肺(Lung)6. 82士1.744.54士1.412.60士0.102. 75士0. 751. 54士0.6378核化学与放射化学第27卷续表摄取率(Uptake ratio)/(% .g-1)器官(Organ)5 min30 min1h2h4h脾(Spleen)5.02士1. 433. 26士1.052. 09土0.331. 94士0.561. 12士0.35胃(Stomach)15. 98士4.7514. 44士5.248. 52+1.218. 27士3.513. 02士1.77小肠( Small intestine)4.60士1.993. 43士1.322.05士0.031. 57士0.591.02士0.55大肠(Large intestine)3. 40士1.142. 94+0.992. 82士o.671. 73士0.571. 37士0.70肌肉( Muscle)4.45土1.511. 99士0.610. 87士0.101. 33士0.650. 86士0.42血(Blood)9.92士2.466. 48土1. 863. 97士0.143. 77土1.302. 00士0.85脑( Brain)1. 29士0.510. 47士0. 150. 24士0.020. 27士0.04.0. 18士0. 08甲状腺( Thyroid gland)0. 29士0. 070.71士0. 131.34士0.651. 66士0.392. 43士0.55注(Notes ):n= 5;甲状腺数据为%( Thyroid uptake expressed in %)表2 B"I-mPECGng0- YGGC NGRC在正常小鼠中的生物分布Table 2 Biodistribution of 131 I--mPEG1900- YGGCNGRC in normal mice摄取率(Uptake ratio)/(% .g1)0 min肝(Liver)3. 97士0.531.56士0.131.41士0.330. 80士0. 220. 35士0.12心(Hert) .2. 62士0.381. 11士0.220.93士0.220.71士0.290.31士0.10肾( Kidney)25. 61土11.327.80士1.136.18士1.853. 10士0.771.99士1.31肺( Lung)4.00士0.84.2. 02士0.192.22士0.64.1. 31士0.360. 66士0.18.2. 11士0. 31.1. 20士0. 151. 36士0.360.89士0.330.44士0. 12.3. 85士1.226. 06士1.23.8. 52士2. 803. 83士1.18.1. 36士0.512. 24士0.651. 22+0.111. 36士0.261.17士0.450.55士0.141. 54士0. 31.1. 11+0. 220. 85士0.171. 43士0. 551.62+1.011. 82士0.27.0.66士0.150.57士0. 120. 34士0.080.21士0.05血( Blood)6. 18士1.04.2.72士0.412. 63士0.61.1. 71士0.54o. 96士0.460.47士0.070.20士0.050.20士0.060. 14士0.070.08士0.05甲状腺(Thyroid gland)0. 11士0. 020.36士0.190.57士0.301.47士1.161.94士0.38.注(Notes ):n= 5;甲状腺数据为% ( Thyroid uptake expressed in %)表3 "I-mPEG0 YGGC NGRC在正常小鼠中的生物分布Table 3 Biodistribution of 181 I-- mPEG000- YGGCNGRC in normal mice摄取率(Uptake ratio)/(%●g-1)器官(Organ) .6. 43+1.893. 22+1.861. 38士0.351. 26士0. 300. 70士0.24心( Heart) .3. 28士0. 611. 70士0.900.85+0.300. 51士0.25中国煤化工。肾(Kidney)46. 1士18.8016.33士6.113. 71+1. 04肺(Lung)5. 33士0.942.79士1.12MHCNMH G0.98士0.41脾( Spleen)3. 48士1.35.2.06士0.711. 30士0.30.1.27士0.220. 74士0.315. 40士0. 598. 19士3.746. 12+1. 955. 96士1. 374.36士1.86.2. 60士0.942. 87+1.841. 61士0.38.1.50士0.401.03士0.61第2期杨顺龙等:"1I标记NGR聚乙二醇修饰物及其生物分布.79续表摄取率(Uptake ratio)/(%●g-I)器官(Organ) .5 min1h2h4h大肠( Large intestine)2. 15士0.671.70士0.541.11士0. 11.2. 02士0.971.98士0.88肌肉( Muscle)2.57士0.731.56士0.660. 76士0.240.59士0.210.35士0.13血( Blood)8. 22士1.374. 54士1.772. 50士0. 472. 29士0.581. 41士0. 51脑( Brain)0. 54士0.15.0. 35士0.220.16士0.070.19士0.170. 06士0.03甲状腺( Thyroid gland)0. 17士0.030. 32士0.040.52士0.09.0.93士0.141.23士0.50注(Notes ):n= 3;甲状腺数据为% ( Thyroid uptake expressed in % )从表1~3看出,用mPEG修饰过的NGRmPEGs000修饰NGR环肽(5min时的摄取率分别环肽在各个器官和组织中的摄取率都有所降为(6.2士1.0) %/g和(8. 2士1.4)%/g)与未修饰低,但是在肾脏中的摄取率增高(5 min时的的NGR(5 min时为(9.9士2.5)%/g)相比,稍有摄取率(%/g)分别为:31 I-YGGCNGRC下降(P分别为<0.05和>0.05)。从血液清除则无显著性差别(P>0.05)。Yamaoka 等[6]研究8. 6士2.2;131 I-mPEG100- YGGCNGRC ,26士11;.了mPEG在体内的血液循环时间与其分子量的关系.发现小分子量的PEG在体内代谢非常快，131I- mPEG300 YGGCNGRC ,46士19。 后二者与3000分子量的PEG的生物半排期只有18 min,前者的差异分别为显著(p<0.05)和非常显著而大于30000分子量的PEG分子在体内的循环(p<0.01)。 同时,通过肾脏代谢的速度似有时间可以大大延长,190 kDa的PEG半排期就延加快(30min与5min摄取率之比为:长至一天。所以可能采用小分子量mPEG修饰可以缩短环肽在体内的血清除时间。Chen 等[7]131I- YGGCNGRC，0. 63土0.29;181 I-mPEGgo-用mPEG2000修饰定位于肿瘤新生血管avβs受体YGGCNGRC,0.30士0. 14;'I-mPEG000-的RGD短肽序列,结果发现经mPEG修饰后的短肽的血清除速度有所加快。另外，由于YGGCNGRC，0.35士0. 20),但无统计学意mPEG100分子量更小，代谢更快些,所以器官和义。在肝的初始摄取方面，mPEG900修饰的组织的摄取率比mPEGs00修饰产物更低一点。NGR与未修饰的NGR基本相同(5 min时的通过甲状腺的摄取率比较,经过mPEG1900和摄取率(%/g为:31I- YGGCNGRC ,4.0士1. 1;mPEG:0000修饰的NGR环肽与未经修饰的NGR环肽在注射后4 h分别为(1.94士0.38),(1. 23土13I- mPEG100- YGGCNGRC，4. 0士0.5 )。但0.50)和(2.43士0.55)%,用mPEG5000修饰NGRmPEGs000修饰的NGR环肽的肝脏摄取率也有所环肽显著地(P<0.01)降低了1311的脱落,而用mPEG1900修饰对于抑制31I的脱落作用不大。这提高(P<0.05)(131 I-mPEG000- YGGCNGRC :可能是因为分子量大的mPEG对肽的保护性6.4士1.9),代谢速度没有显著性差别(P> 0.05)中国煤化工(30 min与5 min摄取率之比为:!3I- YGGC NGRC.CHCNMHG_布1998年ArapCl等在孔脉佃俣坐中H巫困体展示技术得到特异结0.58士0.24;131 I-mPEG1900 YGGC NGRC ,0. 39士.合的NGR序列,所以本文考察}31 I- mPEG300-0.06;31I- mPEG00-- YGGCNGRC ,0. 50士0. 33)。YGGCNGRC和13I- YGGCNGRC在荷乳腺癌另外，在血液初始浓度方面，mPEG1900和MCF-7的BALB/C nu裸鼠中的肿瘤摄取。结果核化学与放射化学第27卷表4131-mPEG YGGCNGRC和131- YGGCNGRC在荷瘤小鼠中的生物分布Table 4 Biodistribution of 131 I mPEG0- YGGCNGRC and 131- YGGC NGRC in tumor -bearing nude mice :摄取率(Uptake ratio)/(%●g-1)器官(Organ)131I- YGGCNGRC131 I-mPEG000 YGGC NGRC肝(Liver)1. 42士0. 511. 06士0.31心( Heart)1. 16士0.36.0. 75士0. 05肾( Kidney)3.97士0.538.81+1.09肺(Lung)2. 33士0. 741. 83士0.56脾(Spleen)1. 86士0. 750. 84士0.02胃(Stomach) .13.79士1. 992. 42士0. 08小肠( Small intestine)2. 24士0.400.93士0.06大肠( Large intestine)1. 60士0. 291. 03士0. 25肌肉( Muscle)0.79士0.300. 34士0. 09血( Blood)3. 84士1.372. 45士0.04肿瘤( Tumor)2. 79士0. 781. 95士0. 53脑( Brain)0. 23士0. 080. 14士0.06甲状腺(Thyroid gland)2. 17士0. 800. 48士0.01注(Notes ):n= 3;甲状腺数据为% ( Thyroid uptake expressed in %);注射后2 h(2 h post injection)列入表4。从表4可看出,31I YGGC NGRC和"1-131I- mPEG1900- YGGCNGRC ,131 I-mPEG000-mPEG:00-YGGCNGRC和在荷瘤鼠中的生物分YGGCNGRC和131I- YGGCNGRC布和在正常鼠中的结果类似。注射后2 h,131 I-(2)NGR环肽在肾脏、胃和血中的摄取率较高,血中的清除较慢。经过mPEG修饰的NGRYGGCNGRC在肿瘤中达到(2.79士0.78)%/g,环肽提高了在肾脏和肝脏中的摄取率,但是清除而311- mPEG000 YGGCNGRC在肿瘤中的摄取较快,三者的血液清除速度则无显著性差别。另稍低，为(1.95士0.53)%/g。181 1-mPEGs0外,放射性碘标记的mPEG修饰的NGR环肽表现出更好的体内稳定性。YGGCNGRC在肿瘤与大多数器官和组织的比( 3 )131 I-mPEGo0-- YGGCNGRC 和131 I-值都比311- YGGCNGRC有所提高,其中肿瘤与YGGCNGRC在荷瘤裸鼠的肿瘤中有一定的摄肌肉的摄取比由3.5士1.7提高到5. 7士2.2,肿瘤与脾的摄取比由1.5士0.7提高到2.3士0.6取,而且31 I-mPEG000- YGGCNGRC的肿瘤与非等,但无统计学意义(P>0.05)。修饰与否对肿瘤与靶的摄取比值有所改善,但由于实验样本太小,尚血的摄取比值影响不大(0.73士0.33-→0. 80士0. 22)。无统计学意义。该技术要应用于肿瘤的诊断或治由于实验裸鼠的样本太小(n=3),目前还难以对疗仍需要进-步的研究和探索。mPEG修饰是否能改善NGR的特异性作出结论。中国煤化工3结论.MHCNMHG[1] Arap w，rasquallni K，Kuoslahti E. Cancer Treat-ment by Targeted Drug Delivery to Tumor V ascula-(1)采用311标记了YGGCNGRC环肽,并ture in a Mouse Model[J]. Science, 1998， 279:377用分子量1900和5000的单甲基化聚乙二醇对其~ 380进行化学修饰，得到了放化纯度大于95%的[2] Pasqualini R，Koivunen E，Kain R, et al. Amin-第2期杨顺龙等:"1I标记NGR聚乙二醇修饰物及其生物分布.31opeptidase N is a Receptor for Tumor -homing Pep-rent Molecular Weights After Intravenous Adminis-tides and a Targe for Inhibiting Angiogenesis[J].tration to Mice[J]. J Pharm Sci， 1994,83:601 ~Cancer Res, 2000，60:722~727.606.[3] Curnis F, Sacchi A, Borgna L, et al. Enhancement[7] Chen X Y, Park R, Shahinian A H, et al. Pharma-of Tumor Necrosis Factor an Antitumor Immuno-cokinetics and Tumor Retention of 125 IHlabeled RGDtherapeutic Properties by Targeted Delivery toPeptide are Improved by PEGylation[J]. Nucl MedAminopeptidase N (CDI3)[J]. Nat Biotechnol,Biol, 2004,31:11~19.2000，18:1 185~1 190.8] BeauchampC O, Gionias S L, MenapaceDP, et al.[4] Curnis F, Arrigoni G, Sacchi A, et al. 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Distribution and .Chem, 1993. 4:568~ 569.Tissue Uptake of Poly( ethylene glycol) with DiffeRadioiodination and Biodistribution of PEGylated NGR PeptidesYANG Shun-long, CHU Tai-wei, LIU Xin- qi，WANG Xiang yunDepartment of Applied Chemistry, College of Chemistry and Molecular Engineering,Peking University, Beiing 100871, ChinaAbstract: The NGR peptide is a ligand specifically binding to tumor angiogenic blood vessels, and thushas potential usage in the diagnosis and therapy of tumor. In this study， the cyclic peptideYGGCNGRC is chemically modified by conjugation with a low molecular weight monomethoxy poly-ethylene glycol (mPEG, M. W. 1 900 or 5 000). They are labeled with 131I by using the Iodogenmethod. The biodistribution results in normal mice and mude mice bearing MCF-7 breast carcinomashow that 131 I-PEG1900- YGGCNGRC and 131]I- PEG000- YGGCNGRC have lower uptake in most or-gans and tissues, but higher renal uptake than 131I- YGGCNGRC . Their early uptake in blood is low-ered and their retention kept approximately the same as 131I- YGGCNGRC。The deiodination from131 I-PEG000 YGGCNGRC is significantly lower than from 131]I- YGGCNGRC . Although the tumoruptake of 131I-PEG000- YGGCNGRC is a little bit less中国煤化工the uptake ratio oftumor to normal tissue is increased for most examinedMYHCNMHGcle ratio is increasedfrom 3. 5土1.7 to5. 7士2.2. Modification of cyclic NGR pepuae wIun iir以uwves not remarkably alterthe tumor/ blood ratio. .Key words : tumor angiogenic blood vessels; NGR peptide; PEGylation; radioiodination; biodistribution