西拉普利的合成

●3446●现代中西医结合杂志Modern Journal of Integrated Traditional Chinese and W estern Medicine 2010 Nov, 19( 31 )西拉普利的合成李国萍',慕善学“( 1.辽河石油勘探局妇婴医院,辽宁盘锦124010;2. 沈阳药科大学高职学院,辽宁沈阳110026 )[关键词] 西拉普利;合成工艺[中图分类号] TQ460.6.[文献标识码] B[文章编号] 1008 - 8849( 2010 )31 - 3446 -02西拉普利是一种非巯基血管紧张素转化酶(ACE)抑制气进行催化氢化反应18h,反应完毕后过滤,蒸除溶剂,加人剂,该药由瑞士Roche公司研发，1990年首先在英国上市。300mL乙醚,过滤得白色固体。所得固体溶于500 mL二氯甲它可以抑制血浆中ACE活性和血管紧张素I引起的血压升烷,于 10C搅拌下滴加SOCI2( 5.5 mL, 80.0 mmol),加毕室温高,增强缓激肽的降压作用，抑制血管壁去甲肾上腺素引起的反应4h,加入KHCO( 15.5g,155 mL )水溶液,分液后浓缩有血管紧张素II的释放。西拉普利降压、抑制ACE、拮抗血管机层得黄色固体,环已烷重结晶得化合物(5 )25.1 g,收率紧张素I的加压反应和作用时间比卡托普利和依那普利优76% ,mp 188~189 C,[ a]D20 -85.2( c=0.5, MeOH )。越,本品临床用于轻度和中度原发性、顽固性高血压的治疗。'H - NMR( CDCI, )8:1.5(9H,s),1.5~2.0( 3H,m),2.2~本文经9步单元操作，完成了西拉普利合成工艺的设计和优2. 5( 3H,m),2.92( 1H,dt),3. 35 ~3.5( 1H,m),3.7~3. 85( 1H,化,原料廉价易得,操作简便高效,关键中间体和终产物经'H-m),4.7( 1H,dt),5.25 ~5.35( 2H,m),7.7 ~7. 9( 4H,m)。NMR确证。现将合成方法介绍如下。2.3 (1S,9S)-八氢-10-氧代 -9-苯二甲酰亚氨基-6H-1仪器与材料哒嗪并[ 1,2-a][ 1,2]二氮杂-1 -羧酸叔丁酯( 6 )的制备熔点由X-4双目型显微熔点仪(北京泰克仪器有限公在反应瓶中加人化合物(5 )( 36. 5g,86.5 mmol)和干燥THF司生产)测定,温度未经校正;'H一NMR谱由ARX - 300核磁(85 mL),于10 C氩气保护下滴加BH,( 1 mol/L in THF,75.2共振仪(德国Bruker公司生产)测定,旋光度由WZZ-1型旋mL,75 mmol )溶液,加毕,室温反应3 h,加入150 mL二氯甲光仪(上海精密仪器仪表有限公司生产)测定。所用试剂均烷,再加入170mL盐酸(2mol/L),混合液室温搅拌15min,加为分析纯或化学纯,不经处理直接使用。人Na2CO3调pH值为中性。分液后用饱和盐水洗涤,浓缩有2方法 与结果机层蒸除溶剂,乙醇重结晶得化合物(6)32.1 g,收率90%，西拉普利的合成路线见图1。mp 140~141 C,[ a]D2-69.1( e=1,MeOH )。'H - NMR( CDCI, )8:1.36~1.48( 1H,m),1.53( 9H,s),12100 CHG"1.56~1. 98( 3H,m),2. 00 ~2.20( 1H,m),2. 20 ~2. 62( 4H,m),3.04( 1H,d),3.23( 1H,dt),3. 48( 1H,dt),4. 98( 1H,d),5.70( 1H,dd ),7.66~7.97( 4H,m)。2.4 (1S,9S)-9-[(1S)-乙氧羰基 -3-苯丙氨基]八氢-10-氧代-6H-哒嗪并[ 1,2-a][ 1,2]二氮杂-1 -羧酸叔丁酯(8)的制备 在反应瓶中加入化合物( 6 )( 8.26 g.20 mmol )、Chazxprl乙醇( 80 mL )和水合肼(2.2 g,44 mmol ),混合物室温搅拌1图1西拉普利的合成路线h,蒸干溶剂;加入乙酸( 2 mol/L,82. 6 mL )后室温搅拌12h，2.1 (28)-4- 苄氧羰基-2-苯二甲酰亚氨基丁酰氣(2)过滤 ,滤液加入Na2CO3调pH值为中性,二氯甲烷50 mL萃的制备依次将化合物( 1)(33.8 g,90 mmol)、socl,(13.1取,有机层 加入Na2CO,( 40 ml,10% ),室温下加人化合物mL, 180.36 mmol )和甲苯200 mL加人反应瓶，搅拌回流3h。(7)(7.48 g.22 mmol),混合物搅拌反应5h,分液,有机层为减压蒸除过量的SOClI,,剩余甲苯溶液约130mL备用。化合物(8)的二氣甲烷溶液,备用。2.2 (IS,9S)-八氢-6,10-二氧代-9-苯二甲酰亚氨基 2.5 (1S,9S)[[( 1S)-1-(乙氧羰基)-3-苯基丙基]氨哒嗪并[ 1,2-a][ 1,2]二氮杂-1 -羧酸叔丁酯( 5 )的制备基]八氢-10-长[222[1,2]二氮杂-1-中国煤化工将化合物(3)(24.6g,77mmol)和甲苯135mL加入反应瓶中羧酸( Cilazap下,向上步制备的搅拌溶解,降温至10 C搅拌下加入NaHCO,( 20.2 g,200 mL )化合物( 8)的:YHCNMHG集HCI气体2h.然水溶液,继续在搅拌下加入上步制备化合物(2)(以75 mmol后 继续室温搅拌反应12h,蒸除溶剂，加入乙醚和水萃取,分计)的甲苯溶液,室温下反应15h。分液,取有机层减压蒸除液,水层用NaOH( 5 mol/L )水溶液调pH值为4.5,析出固体，溶剂,残余物用500mLDMF溶解,加入5%的Pd/C后通入氢过滤,乙醇重结晶得西拉普利单水合物7.2g,收率82%。mp现代中西医结合杂志Modern Journal of Integrated Traditional Chinese and W estern Mediceine 2010 Nov, 19( 31 )●3447●头孢曲松钠他唑巴坦钠的含量测定孙洁,郑健,薛飒,王静(石药集团中诺药业(石家庄)有限公司,河北石家庄050091 )[关键词]高效液相色谱法;注射用头孢曲松钠他唑巴坦钠;头孢曲松钠;他唑巴坦钠[中图分类号] R927.2[文献标识码] B[文章编号] 1008 - 8849( 2010 )31 -3447 -01头孢曲松钠为半合成的第3代头孢菌素,对β内酰胺酶加流动动相溶解制成含头孢曲松0.22mol/mL的溶液,进样稳定。他唑巴坦是β-内酰胺酶抑制剂，能增强抗生素的抗记录图谱,头孢曲松峰和头孢曲松反式异构体峰间的分离度菌活性,又可以扩大其抗菌谱,减少不良反应。酶抑制剂他唑大于6.0。②取他唑巴坦对照品约25mg,置25mL量瓶中,加.巴坦钠的加人明显提高了头孢曲松钠对耐药菌的抗菌作用，0.01 mol/L氢氧化钠溶液10 mL,30 C放置30 min,用0.01.使药理活性较单组分明显增加，且其毒副作用未较原组分增mol/L盐酸溶液中和,加流动相至刻度播匀,用磷酸调节pH加,有效解决了近年来由于广泛大量选用头孢菌素、导致细菌4.0,取 20μL注人液相色谱仪,他唑巴坦峰与最大杂质之间对第3代头孢菌高度耐药的问题。现将头孢曲松钠他唑巴坦的分离度大于10。他唑巴坦峰与相邻杂质峰、最大杂质峰与钠的含量测定方法介绍如下。相邻杂质峰分离度均符合要求。③取头孢曲松对照品和他唑1仪器 与试药巴坦对照品混合溶液(0.22g/L和0.06g/L)加0.1 mol/L 氢Ulimate3000高效液相色谱仪;头孢曲松对照品(中国药氧化钠溶液5 mL,60 C放置30 min,用0.1 mol/L 盐酸溶液中品生物制品检定所),他唑巴坦对照品(中国药品生物制品检和,加流动相至刻度,摇匀,用磷酸调节pH 4.0,取20μL注人定所),头孢曲松钠他唑巴坦钠( 4:1 ),乙腈(色谱纯)。液相色谱仪。结果表明,样品峰与杂质峰均能有效的分离。2色谱条件4i论采用Phenomenex Luna Ci3( 250 mm x4.6 mm,5 μm )色谱笔者试验中采用紫外分别扫描对照溶液,得头孢曲松最柱,以乙腈-0.03mol/L磷酸二氢钾溶液-10%四丁基氢氧大吸收为241.2nm,他唑巴坦最大吸收为215.0nm,为保证化铵溶液(240:745:15)(用稀磷酸溶液调pH4.0)为流动相;两组分均能有较好的紫外吸收,本试验从215~235nm逐一检测波长为220 nm;建立含量检测方法;进样量20 μL,理论选择波长进行试验,最终选定220nm进行试验'。板数应大于4000。本试验中,关于流动相pH的选择,充分考虑到色谱柱的3方法与结果极性和两组分峰的分离情况，参照国家药品标准']，选择pH3.1精密度试验精密称取头孢曲松对照品和他唑巴坦对4.0,能得到较好的色谱分离。本试验选用头孢曲松钠与他唑照品适量,加流动相稀释得0.22g/L的头孢曲松溶液和0.06巴坦钠组合物，含有效成分为头孢曲松钠和他唑巴坦钠,优选g/L的他唑巴坦溶液;重复进样各6次,得RSD 值;头孢曲松配比2:1 ~8:1,最佳配比4:1,故此试验具有代表性。RSD=0.23%;舒巴坦RSD=0.25%。[参考文献]3.2线性范围考察分别精密称取头孢曲松对照品和他唑[1]刘英，杨淑先。高效液相色谱法测定注射用头孢曲松钠三唑巴巴坦对照品适量,加流动相溶解并稀释至下列浓度:头孢曲松坦钠的含量[J].中国药学杂志,2005( 20 ):15840.10g/L.0. 16g/L.0.20g/L.0.24 g/L、0. 30 g/L;他唑巴坦[2]黄莉.注射用头孢曲松钠他唑巴坦钠的配伍稳定性[J].现代临床医学,2005 ,31( 6 ):409 -4100.03 g/L.0.048 g/L.0.06 g/L.0.072g/L.0.20g/L。进样20μL,记录色谱图,以峰面积与浓度做线性回归,r=0.9996结[3] 中华人民共和国药典委员会、中华人民共和国药典(二部)[M].北京:化学工业出版社,2005果证明线性关系良好。. [收稿日期] 2010-03 -253.3方法专属性川①取经紫外照射24h的头孢曲松钠,95~97 C,[ a]D*0-63.3( c=1, EtOH )。本文路线以(28)-4-苄氧羰基-2-苯二甲酰亚氨基'H - NMR( CD,0D )8:1. 30( 3H,t),1.30~1.42( 1H,m)， 丁酸为起始原料,依次经氯代、酰化、催化氢化、扣环、还原、耦1.58~1. 90( 4H,m),1.96 ~2.26( 4H,m),2.44( 1H,m),2. 55联、水解等反I中国煤化工拉普利，总收率为( 1H,m),2. 76( 2H,m),3.03( 1H,t),3.18( 1H,m),3.59( 1H,38.2%。本路CN MH G各步中间体的分dt),3.72( 1H,t),4.24( 2H,m),4.52( 1H,t),4.81( 1H,m)，离纯化工作,显著降低了 工业化生产成本,安全可行,操作简7. 12 ~7. 34( 5H,m)。便。该路线为西拉普利的国产化奠定了坚实的基础。3讨[收稿日期] 2010-06-15