辅酶NADH模型物还原活化烯烃反应机理研究

0年第21卷有机化学Chinese Joumal of Organic (hrmistrvo.ll,898-903·研究成果报告辅酶NADH模型物还原活化烯烃反应机理研究刘有成a:b李劲°(“中国科学技术大学化学系合肥23006)06A(b兰州大学应用有机化学国家重点实验室兰州7000摘要对不课题细近年来研究的辅酶NADH模型物还原活化烯烃的反应机理进行了综述。对于辅酶模型物还原2溴-1亚乙基內二腈类化合物的反应,依賴辅酶模型物和底物的结构,反应可以按一步的负氢转移机理或按电子转移机理进行。用手性辅酶模型物进行这一反应,可得到具有中等光学活性的环丙烷衍生物。实验结果表明辅酶模型物BNAH与11二苯基-2,2_二硝基乙烯的反应的过渡态具有部分双自由基和部分共价键形成的特征,为 PToss-Shaik“曲线交叉模型”所预测的“中间机理¨提供了直接的证据。BNAH与9业芴基丙二腈的反应经历电子转移和负电荷在9位碳上的碳负离子中间体,动力学同位素效应为26关犍词辅酶NADH还原,反应机理,负氢转移,单电子转移,曲线交叉模型Study on the Mechanism of Reduction of Activated Ethyleneswith Coenzyme NADH ModelsLIU You.Cheng"'a., LI Jing"(o Depxartmerut of Chemistry, Lniversity of Science and Technology of China, 230026 HefeiNational Laboratory of Applied Organic Chemistry, Lanchou Unirersity, 730000 lanzhouAbstract The reduction of a series of 2-bromo-1-(X-phenyl )ethylidene malonic derivatives with Coenzyme NADHmodels has been investigated. Depending on the structure of substrates and that of the model, hydride transfer mechanismand electron transfer mechanism could be differentiated. Thus, the reaction of 4benzyl-1, 4-dihydronicotinamideBNAH) with 2-bromo-1-phenylethylidenemalononitransfer mechanism, while the reaction of 10-methy1-9, 10-dihydroacridine with 2-bromo-1-phenylethylidenemalononitrilegave 1-phenylethylidenemalononitrile through electron transfer, debromination and hydrogen abstraction mechanism. Studies on substituent effect and kinetic isolope effect support the conclusion. Using(Ss)-1-benzyl-3-(p-tolylsulfinyl)-1,4.dihydropyridine as a chiral NADH model, the synthesis of phenylcyclopropane derivatives with moderate optical activityhas been achieved. Based on the evidence of kinetic isotope effect and trapping with oxygen, the reduc tion of 1, Idiphenyl-2, 2-dinitroethvlene with BNAH has been shown to proceed through a transition state of partial diradical and parial covalent bonding character. This was caused by steric hindrance of the substituent phenyl and nitro groups as demonstrated by X-ray crystallographic analysis of the substrate molecule. This provides evidence for the existence of an"inter-mediate mechanism"between polar mechanism and electron transfer mechanism according to Pross-shaik Curve CrossingModel".The reduction of 9-fluorenylidenemalononitriIe with BNAH proceeded through electron transfer and the interme-diacy of a carbanion with negative charge on C-9 of fluorenyl nucleus and showed a kinetic H/D isotope effect of 2.6Further researh work is in progressKey words NADH model, electron transfer, curve-crussing model中国煤化工CNMHGReceived 2001-07-13: Accepted 2001国家自然科学基金(Nos.2939201,29672031,29832040)资助项目。第11期刘有成等:辅酶NADH模型物还原活化烯烃反应机理研究899前言4-:氢烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)是--应则是按电子转移、脱溴、夺氢机理进行的( Scheme个典型的辅酶,它在生物氧化-还原反应中起着重1)。要的作用。有关NADH如何转移形式上的一个负氢给反应底物的问题一直是令人感兴趣的课题,大部CONH分的研究工作都是围绕如何用实验区分步负氢转移机理和以单电子转移为先行步骤的多步反应机理CONH,BNAHCH, BrO-P-0-P-0NADHR= PO.H, NADPHCONH2CH2BrCONIINC、CNAcrH,NADHNAD本课题组多年来在国家自然科学基金的支持下,对辅酶NADH模型物还原反应机理进行了深入Scheme地研究,取得了一系列创新性成果,现将部分主要成果汇报如下。为了对这一反应的机理作更进一步的了解,我们对BNAH和AcrH2还原五种苯环对位带有不同取2结果与讨论代基的2-溴-1-(对X-苯基)亚乙基丙二腈的反应进21辅酶NADH模型物还原2溴1苯基亚乙基丙行了研究,通过取代基对反应速率的影响来阐明其腈类化合物反应反应机理2。研究发现BNAH还原2溴1-(对X苯本课题组首次报道了4苄基-1,4二氢烟酰胺基)亚乙基丙二腈都产生相应的2(对X苯基)环丙(BNAH)与2溴1-苯基亚乙基丙二腈的还原脱溴环烷-1二腈用其二级反应速率常数与BNAH和2丙烷化反应和10甲基,10氢吖啶(AcH1)与2溴1苯基亚乙基丙二腈反应的二级反应速率常数溴1苯基亚乙基丙二腈的还原脱溴反应,发现前比值(kx/k),对 Hammett ow作图得到一条直线,反应生成2苯基环丙烷1,二腈,而后一反应却斜率为248。H/D动力学同位素效应均大于3.0生成1苯基亚乙基丙腈;通过对这两个反应的动此结果进一步证实反应是按一步负氢转移的极性机力学同位素效应的测定发现BNAH与2溴1苯基理进行的。而Act还原2溴1-(对X苯基)亚乙亚乙基内二腈反应表现出一级动力学同位素效应基丙二腈生成相应的1-(对x苯基)亚乙基丙二腈(k/kp=35),而Ach的反应则表现出二级动力用kx/knett gxt作图,得不到线性关系D动力中国煤化工明该反应是按学同位素效应(kH/kD=1.15)。这样通过产物分析和动力学同位素效应的结果,可以推断BNAH的反电子转CNMHG在前述研究工作的基础上,我们对反应底物2应是按一步的负氢转移机理进行的,而AcrH2的反900有机化学Vo,21,21溴-1-苯基亚乙基丙二腈中的内二腈部分进行了修是反应物的授受电子能力的不同,使反应由负转饰将两个腈基分别换成两个酯基、一个腈基和一个移极性机理向电子转移机理转化。酯基、一个腈基和一个酰胺基,对这些底物与BNAH的反应分別进行了研究。发现当丙腈部分中的F1OC、CO2EtE1O2C、CO2Et个腈基被换成酯基后,虽然仍可得到相应的环丙烷化合物,但产率很低,主要原因是基团转换后使反应CHBCH,BI底物的反应活性降低,反应速率减慢。该反应若改在光照条件下进行,则得不到环丙烷化合物,反应按E1O20EO2C、CO2Ft照电了转移机理进行( Scheme2)13)2NC、CO2EBNAHE1O3C、CO3EtMeCNin the durk22利用辅酶NADH手性模型物进行不对称环丙CO,Et烷化反应BNAHCH, BrCH2Br - Br从前述辅酶NADH模型物还原2溴1-苯基亚乙基丙腈类化合物反应研究工作中,叮以看出选择适当的辅酶NADH模型物和反应底物,可使反应NC、COft按照负氢转移的机理进行,生成环内烷类产物。在这反应中,如果我们用手性辅酶NADH模型物代ANAL替BNAH进行反应或者在手性环境中进行反应,可能得到具有光学活性的2-芳基环内烷-1,1-二腈我们用手性辅酶NADH模型物(S)-1-苄基3Scheme 2(对甲苯基亚砜基)-1,4氡吡啶与一系列2-溴-1芳基亚乙基内二腈的还原反应进行了研究,发现反如果反应底物中的丙二腈部分的两个腈基都被应产生具有中等光学活性的2芳基环丙烷1,1-二换成酯基后,研究发现该反应底物在暗处与BNAH腈(最高可达56%c)7l( Scheme4)。研究发现反应不发生反应,而在光照条件下才能发生反应,生成底物苯环上邻对位取代基的变化,对反应产率和立种脱溴产物:a,B不饱和酯,y不饱和酯,4位碳偶联的∷聚体四酯,表明反应是按照电子转移机理进体选择性有明显的影响。邻位取代底物中仅邻氟取行的( Scherr3)4。我们新近研究了BNAH与另代的有环丙烷化产物生成,其他邻位取代底物均不个类似结构的反应底物(一个氯基改为酰氨基)的反产生环丙烷化产物,表明空间效应的影响。分析苯应,同样在室温暗处不发生反应,而在光照条件下反环上取代基对反应产率和光学收率的影响,可以看应,得到还原脱溴产物,表明反应为电子转移机出反应的决速步骤可能是电子转移,尤其值得注意的是,对硝基取代和对甲氧基取代的反应底物的高以上研究结果表明,无论是辅酶NADH模型物产率和低立体选择性,这是和Prs-Shik电子转移还足反应底物结构的改变,都会在一定程度上影响理论相符合的。反应,甚至改变了反应机理。根据 Pmss-Shaik6·提中国煤化工合成光学活性环出的“构型混合模型( onfiguration Mixing Model),亦丙在这个思路的启称“曲线交叉模型”( Curve-Crossing Model),在这类反发CNMHG反应,于是对在水应物与辅酶NADH模型物的反应中我们认为主要相中用环糊精诱导环丙烷化的反应进行了研究结第期刘有成等:辅酶NADH模型物还原活化烯烃反应机理研究果也得到有·定光学活性的2苯基环丙烷1,1二一底物反应,得到2氘代1,1二苯基2,2-二硝基乙腈,其中以γ-CD)和修饰的βCD效果最为显著烷,这些结果与反应的负氢转移机理相-致。然而( Scheme5)8。令人惊异的是反应的动力学同位素效应为kH/k1.8,远小于一般的一级动力学同位素效应;并且当23BNAH与II二硝基2,2二苯基乙烯的反应该反应在氧饱和的乙腈中进行时,除得到1,1--苯我们研究了辅酶模型BNAH与1,1-二苯基2,2基2,2二硝基乙烷外,还产生了二苯酮,CC-MS分硝基乙烯在除氧乙腈中的还原反应9,发现产物析两种产物的比例为592:22.0 Scheme6)。为1,1-二苯基-2,2-二硝基乙烷。用氘代BNAH与同NC、CNS.一To]-pAr CH, BrH,PhEntryProdYields/%cLab2 p-NO2-C6H413.116.363r31.027.27 B Naphthyl37.021.1Scheme 4cyclodextrinsH,OBrH2C CNGuest moleculeBPMB-BNMAHHost moleculea-C BCD y-CD hp-B-CD y-Cd a-CD P-CD hp-p-CDChemical yield3000116.91.4226.33R(+)S(-)s(-)R(+)R(+)R(+)R(+)R(+)Concentration(mmol/L)1.5279Scheme 5中国煤化工CNMHG有机化学vol.21,2001ON、NOBNAH02Ph NO2NOzNO>MeCNAr darkDPDNDPDNHN. NI24辅酶NADH模型物还原9亚芴基丙二腈反应我们还研究了辅酶NADH模型物BNAH还原9BNAH亚芴基丙二腈的反应1314,用UVVi和EPR谱学O2· saturated方法检测反应中间体,结果表明先发生电子转移,生in the dark成9-亚芴基丙二腈负离子自由基,然后转化成负电荷在9-位碳上的9-二氰基甲基芴基碳负离子中间体,后者经质子化生成9芴基丙二腈( Scheme8)。592为什么该反应的动力学同位素效应这样低,而且在氧饱和的乙腈中进行时会产生二苯酮,这是需要研究的问题,简单地用负氢转移机理是无法解释BNAH有文献报道1,1-∵苯基-2,2-硝基乙烯碳负离子自由基与氧分子反应可得到二苯酮( SchemeScheme 87)I0我们通过X射线结构分析,发现1,1二苯基2,2硝基乙烯分子中由于苯环和硝基的空间位用4-位氘代BNAH还原9亚芴基丙二腈,发阻作用,分子的平面结构沿中心C—C键发生了扭动力学同位素效应为2.65。这些都是十分有趣的曲,苯环和硝基的二面角都很大。根据“曲线交叉模结果,我们正在继续进行研究中,结果将另行报导”,空间障碍的存在使得BNAH在反应过渡态不能好地与底物分子接近,电子转移后氢原子不容易达到与C的成键距离,从而使过渡态既有部分双3结论我们研究了辅酶NADH模型物与各种不同结构自由基又有部分共价键形成的特征,这一点合理地的活化烯烃的反应,通过产物分析、动力学同位素效解释了反应的动力学同位素效应偏低的原因。根据More o ferral.的维势能面图,在特定的反应体应和谱学方法对这些反应的机理进行了细致的研系中,反应在通过过渡态能量最高点后可以向两个究,取得了一系列有意义的结果,并运用 Pross-Shaik不同的反应方向进行,条件是另一个反应必须是扩线交叉模型”予以解释。我们认为辅酶NADH模散控制的,形成不同的反应产物。由于氧分子与烃型物的还原反应,虽然在形式上有…步的负氢转移基和苄基自由基在溶液中的反应是扩散控制的{2机理和以单电子转移为先行步骤的多步反应机理的苯酮的形成止是由于氧分子捕获了这一反应的过区别,但是正如“曲线交叉模型”理论指出的,这两种渡态结构中1,1二苯基2,2二硝基乙烯得到一个反应机理是有内在联系的。这种内在联系就是电子电子后形成的碳负离子自由基而产生的。这一研究转移过程与氢原子转移过程的协同性如果两步是结果是“曲线交叉模型”预测的极性机理和电子转移同步中国煤化工一步的负氢转移;机理之间有“中间机理”的一个实验证明如果CNMHG电子转移为先行步骤的多步反应机埋。在这两秤极端之间可能存在具有二者性质的“中间机理”。这一点已在我们前第11期刘有成等;辅酶NADH模型物还原活化烯烃反应机理研究面所报道的研究工作有所证实,在今后的研究工作81iu,Y.C.;L,x.Z.;Yang,C.;Guo,Q.x.Bowg中,我们将会继续寻找更多的实验证据来阐述上述m.2001,29,14观点。9 Liu,YC; Wang, H.Y. i Yang,Q C: Thomas, C. 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