西多福韦的合成

Chinee Journal of New Drues 2007 .Vol.16 No. 16中国新药杂志2007年第16卷第16期西多福韦的合成卢宁,彭英丹,傅磊,张健存(上海交通大学药学院,上海200240)[摘要]目的:合成西多福韦。 方法:以(R)-缩水甘油为原料,经保护羟基、与碱基缩合,保护氨基,与侧链缩合和脱保护等反应合成西多福韦。结果:目标化合物经核磁共振氢谱、红外、熔点等确证其化学结构,总收率达.22%。结论:该路线反应条件温和,步骤较短,适合工业化生产。[关键词] 西多福韦;无环核苷;抗病毒药[中图分类号] R978.7,R511[文献标识码] B[文章编号] 1003 -3734(2007)16 -1272 -03Synthesis of cidofovirLU Ning, PENG Ying-dan, FU Lei ,ZHANG Jian-cun(School of Pharmaceutical Sciences , Shanghai Jiao Tong Uniersity, Shanghai 200240, China)[ Abstract] Objective:To synthesize eidofovir. Methods:( R)-glycidol was used as starting mate-rial to obtain cidofovir via protection of hydroxylI group, condensation with cytosine, protection of aminogroup, condensation with side chain and deprotections. Results: The structure of target compound wasconfirmed by H-NMR, IR and melting point. A total yield was 22% . Conclusion : The synthetic processwith mild reactive conditions and simplified method is applicable to pilot manufacture.[ Key words ] cidofovir; acyelic nucleotide ;antiviral drug西多福韦( eidolovir，, HPMPC,1),化学名 为Bronson等4.55 于1989 ,1990年以及Brodfuehrer(S)-1-[3-羟基-2-(膦酰基甲氧基)丙基]胞嘧啶,由等[0]于1994年分别报道了西多福韦的合成路线,但美国Gilead公司开发,1996年上市,是一种膦酸无至今作者未见国内有其合成的文章发表。Brodfue-环核苷抗病毒药物,具有良好的活性,对多种DNAhrer等(62报道的合成方法是:以(R)-缩水甘油为原病毒所引发的感染均有很好的疗效"-31,特别是对料,利用三苯甲基(Tr-)选择性保护伯羟基后经NaH巨细胞病毒(CMV)有良好的抑制作用。与其他抗与N*_苯甲酰胞嘧啶缩合,再经NaH作用引入磷酸CMV药物相比,其特点是疗效显著且持久,开始使二乙酯甲基,最后经3步脱保护反应得到西多福韦.用头2周每周给药1次,此后每2周给药1次,使用(1)。本实验以此为基础,对工艺进行了改进,具体.方便,- -定程度上增加了安全性。合成路线见图1。(EtO)2-_i_π。+(EIOh- -P-0H-OT8&°&e°oOMT)H个-NMezNH一9+(OE)2~(OHho_DMT910中国煤化工日(CH.On.TEAtoluene.ef.b TECl,TEA.olun.t.MYHCN MH Gord crtosine.NaH.DMF;105 口e DMF dimetyl acetal DMF,55g 80%6AcOH.90 ch TMSBr.CH_CN.rt图1西多福韦的 合成路线一1272-Chinee Joumal of New Drue 2007 ,Vol.16 No. 16中国新药杂志2000年第16卷第16期3 (S)-N"-[(2-羟基-3-二甲氧基三苯基甲氧基)丙实验部分基]胞嘧啶(7)的合成核磁共振氢谱('H-NMR)为MERCURYplus 400氮气下,将胞嘧啶(1.78 g,16 mmol)加人无水(美国Varian公司) ,400 MHz测定,内标为TMS。傅N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(80 mL)中,分批加入立叶红外拉曼光谱(FT-IR)由EQUNOX 55(德国NaH(0. 500g,12.5 mmol ,60%),0.5h后,加入化合BRUKER公司)测定, KBr压片法。熔点由MEL -物6(5.00 g,13 mmol),加毕,升温至106 C反应。TEMP 1002型熔点仪(美国Barnstead Intemational 公6h后,过滤,滤液除去DMF,加人乙酸乙酯(350司)测定,温度计未校正。比旋光度由申光WZZ -3mL)和水(35 mL) ,分离,有机层用饱和NaHC0,溶自动旋光仪测定。液(50 mLx2)、饱和NaCl溶液(50 mLx2)洗涤,无原料为(R)-缩水甘油(深圳亚王康丽技术有限水Na,S0,干燥,过滤,浓缩，得白色固体7(6.48公司);亚磷酸二乙酯(浙江兰溪嘉华精细化工厂);g, 86%)。' H-NMR ( DMS0-d。)8:7.181 ~ 7. 411,胞嘧啶、4,4'-二甲氧基三苯基氯甲烷( DMT-CI)(上6.857 ~6. 879(m, 14H, Ar-H 和H6),7.003(d,海元吉化工有限公司);其余试剂由上海凌峰化学J=44.8Hz, 2H, NH2),5.543(d, J=6. 8Hz, 1H,试剂有限公司或国药集团化学试剂有限公司提供,H-5),5.187(d, J=6Hz, 1H, exch, 0H) ,3.883 ~规格均为AR级。4.014(m, 2H, H-1' 和H-2"),3. 718(s, 6H, 2 x1对甲 苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯(4)的合成0CH,) ,3.376(HDO, H-1' 被水峰遮挡),2. 808 ~将化合物2(4.00 g,29 mmol) ,多聚甲醛(1.10 g, .2.911(m, 2H, H-3')。' H-NMR( CDCl, )8:6.786 ~0.037 mol),三乙胺(TEA)(0.5 mL)和甲苯(0. 67.410(m, 14H, ArH和H6) ,5.643(d, J=7Hz, 1H,mL)的混合物回流反应3h后,冷却至0 C ,缓慢加H-5) ,4. 119 ~4.211(m, 2H, H-I'和H2') ,3.768(s,人对甲苯磺酰氯(5.00 g,26 mmol)和TEA(6 mL),6H, 2x0CH3),3. 692(dd, J=7, 14Hz, 1H, H-1'),加毕,升至室温。反应4h后,加入乙醚(20 mL) ,过3.234(dd, J=5, 9.4Hz, 1H, H-3"),3. 035(dd, J=滤,滤液用水(30 mL)、无水NaCl溶液(30 mL x2)6.6, 9.4Hz, 1H, H-3')。洗涤,无水Na,SO,干燥,过滤,浓缩。柱层析分离4 (S)-N'-[ (3-羟基2-二乙基膦酰甲氧基)丙基](正已烷乙酸乙酯=1.5:1),得无色透明液体4胞嘧啶(10)的合成(5. 45 g, 65%).'H-NMR( CDCI,)8:7.783(d, J =氮气下,将化合物7 (7.23 g,14.8 mmol)溶于8. 4Hz, 2H, Ar-H) ,7.353(d, J=8.4Hz, 2H, Ar-H),无水DMF(25 mL),加入DMF-二甲基乙缩醛(3.624.107 ~4. 174(m, 6H, OCH2和2 x 0CH.CH,)，g,29. 6 mmol) ,55 C反应。2h后除去DMF ,再加入2.443(s, 3H, CH,),1.297(t, J =7Hz, 6H, 2 xDMF(25 mL)溶解,减压蒸干,得黄色泡状物8.'H-OCH2CH,)。NMR( DMSO-d6)8:8.555(s,1H, N = CH),7.5702 4,4'二甲氧基三苯基甲基-(R)-缩水甘油(6)(d, J=6.8Hz, 1H, H-6),7.417 ~6. 852(m, 13H,的合成ArH) ,5. 813(d, J=7.2Hz, 1H, H-5),5.236(d, J=将DMT-CI( 10.07 g,30 mmol)和4-二甲氨基吡5.2Hz, 1H, exch， 0H),4. 048 (dd, J = 4.0,啶(DMAP)(0.132 g,1. 08 mmol)溶于二氯甲烷13. 2Hz,),3.937 ~3. 903(m, 1H, H-2"),3. 713(s,(60mL),冷却至0C,滴加TEA(20mL)后,缓慢加6H, 2 x 0CH,) ,4.460(dd, J=8.8, 12.2Hz, 1H, H-人化合物5(2.00 g,27 mmol)。加毕,自然升至室温1') ,3.131(s, 3H, CH,) ,3.000(s, 3H, CH,),2. 928 ~反应。2h后,过滤,滤液用饱和NaHCO,溶液(502.890(m, 2H, H-3')。mLx2)、饱和NaCl溶液(50 mLx2)洗涤,无水将化合物8溶于无水DMF(20 mL) ,分批加入Na2SO,干燥,过滤,浓缩。柱层析分离(正已烷-乙NaH(0. 889 g,22.2 mmol,60%),室温反应3h。冷.酸乙酯-TEA =10:1:0.5),得无色黏稠物6(6.10g，却至0 C,缓慢加入0 C的化合物4(7.16 B,22.260% )。' H-NMR( CDCI,)8:6.826 ~6. 860, 7. 056 ~mmol,溶于15 mL的无水DMF)。0C反应1.5h后，7.479(m, 13H, ArH),3. 799(s, 6H, 2 x 0CHz),再室中国煤化工L) ,搅拌片刻,加3. 325(dd, J=2.2, 10.2, 1H, H-1),3. 101 ~3. 168 .人乙!YHC N M H G,分离两相,水相(m,2H,H-1和H-2),2. 784(m,1H, H3),2. 632(m,乙酸乙酯提取(40 mLx2),合并有机相,饱和NaH- .1H,H-3)。CO,溶液(40 mL x2)、饱和NaCl溶液(40 mL x2)一1273 一Chinese Joural of New Drugs 2007 ,Vol.16 No. 16中国新药杂志2007年第16卷第16期洗涤,无水Na,SO,干燥,过滤,浓缩,得化合物9。讨论将化合物9溶于80%醋酸溶液(48 mL), 90C反应。3.5h后,冷却至室温,加入水(50 mL)和二与文献[6]相比,不用Tr-而选用DMT-Cl保护氯甲烷(20 mL),有机相用水(20 mL)提取,合并水(R)-缩水甘油(5)的羟基主要是由于Tr-难以脱除,相,浓缩,用甲腈( CH,CN)(20 mLx2)重蒸,得粗品所需时间很长,而DMT-具有适度的稳定性,脱除条4.83g。柱层析分离(CH,Cl2-MeOH =10:1 ~5:1),件也很温和,在实验所采用的条件下,保护反应和脱得淡黄色泡状物10(2. 24 g,45% )。' H-NMR( DMSO-除反应均可顺利完成。目标化合物1经核磁共振氢d,)8:7.417(d, J=7Hz, 1H, H-6),7. 000(d, J =谱、红外熔点等确证,与文献[6]结果相符。36. 4Hz, 2H, NH2),5. 602(d, J=7Hz, 1H, H-5),[作者简介]卢宁(1981-),女,硕士研究生,主要从事有4. 820(t, J=5.6Hz, 1H, exch, 0H),3. 867 ~4. 014机合成研究。联系电话:(021 )34204789 , E-mail: ningning115(m, 6H, H-1', H-2' 和2 x OCH2CH,),3. 767( dd,@ gmail. com。J=9.6,14Hz, 1H, H-1'),3. 530 ~3. 633(m, 2H,[参考文献]OCH,P) ,3.365 ~3.449(m, 2H, H-3"),1. 195(t, J=[1] PLOSKER GL, CIDOFOVIR NS. A review of itso use in cytomega-7Hz，1H， 0CH2CH,), 1.184 (t, J = 7Hz, 1H,lovius reinitis in patients with AIDS[J]. Drugs, 199, 58(2):0CH,CH,)。325 -345.将化合物10 (2. 06 g,6. 15 mmol)溶于CH,CN[2] LALEZARI JP, STACC RJ, KUPPERMANN BD, et al. Intreve-(25 mL) ,缓慢滴加人三甲基溴硅烷(TMS-Br)(9.42nous cidofovir for peripheral cytomegalovinus retinitis in patientsg,61.5 mmol)室温反应。14h后,浓缩,用CH,CNwith AIDS [J]. Ann Intern Med, 1997, 126<4) :257 -263.3] BLOT N, SCHNEIDER P, YOUNG P, e al. Treatment of an acy-(25 mL x2)重蒸,加人水(15 mL)和二氯甲烷clovir and foecamet-resistant herpes simplex virus infection with ei-(5 mL),水相用二氯甲烷(5 mL)洗涤后浓缩至约dofovir in a child after an unrelated bone marow traneplant[J].5 mL,加入无水乙醇(50 mL),室温搅拌。1.5h后,3one Marow Transplant, 2000, 26(8) :903 - 905.冷却至0C,过滤,滤饼用冰无水乙醇洗涤,得白色4] BRONSON JI, ISMAIL G, HITCHCOCK MJ, et al. Syatheis and粉末1(1.63g,95%)。mp 262 C(分解)(文献[°]:antiriral acirity of the nuclotide analog (S)-1-[ 3-hyroxy2.(phosphonylmethoxy) popl]ystone[J]. J Med Chem, 1989,260C分解);[a]$ -74.04(c=0.8, H,0)(文献:32(7):1457 - 1463.[a]D - 97.3);'H-NMR(D20) 8:7. 706(d, J =[$] BRONSON JI. FERRARA LM, HOWELL HC,et al. A new明7.6Hz, 1H, H-6),5. 985(d, J=7.6Hz, 1H, H-5),thesis of the poltent and elective anti-herpevirus agent(S)-1-(3-4.011(dd, J=14.4Hz, 1H, H-1'),3. 576 ~3.734bydroxy-2-( phosphoaylmethoxy) popyl) crtosine[J]. NucleosidesNucleoides, 1990, 9(6) :745 -769.(m, 4H, H-1', H-2' 和OCH,P) ,3.370 ~3.481(m,2H, H-3')。IR(KBr, cm~')3 497, 3 425, 3 080,[6] BRODFUEHRER PR, HOWELL HG, SAPINOCJR,etal. Apractical synahesis of( S)-HPMPC[J]. Terahedron Leu, 1994,2918, 2 851,1691, 1 441, 1 276, 1 144， 1 036;35(20) :3243 -3246.m/e; 279(M*, 100)， 173(85), 171(90), 154(20), 112(40)。编辑:王宇梅/接受日期:2007 -05 -09★《中国组织工程研究与临床康复》>(原<中国临床康复》)杂志2007年更名,仍是美国《化学文摘>(CA)、荷兰《医学文摘库/医学文摘>(EM)、俄罗斯全俄科学技术信息研究所数据库(VINITI)、波兰《哥伯尼索引>(IC)、美国<剑桥科学文摘〉(CA).中国科技论文统计源期刊、中国中文(临床医学类)核心期刊、中国科学引文数据库等收录期刊。2008 年本刊为周刊，每周二出版,出版重点为生物材料、骨科生物材料、口腔科生物材料、组织构建、骨科植入体、脊柱植入体、人工假体、人工器官、干细胞及细胞工程、器官/组织/细胞移植心/脑/外周血管及腔内血管植入物、康复工程、生物工程等组织工程方面的研究。咨询电邮:zglckfzd@ 126. com ,电话:(024)23389106 , (024)23384352.传真:(024)23388105 ,投稿电邮: k123385083@ sina. com,k22838105@ sina. com。邮发代号:8-584 ,本社订阅:辽宁省沈阳1200信箱,邮编:10004,12元/册。详见www. zglckf. com。★《中国神经再生研究(英文版)》杂志是一本在神经再生研究领城县有国际水平的以国际通用语言英语为沟通平台的专业杂志。电子版由Elsevier( Singapore) Pte Lid.出版,即时上传国中国煤化工氏载体同步在全球范围内公开发行。CN 15422/R, ISSN 1673-5374,月刊。 咨询电邮:C N MH G24 23381085,传真:+ 86024 23394178 ,投稿电邮:sjzs101 @ 163. com , sjzs102@ 163. com .邮发化号:8-580,平杠日阅:1丁有沈阳1234信箱,邮编:10004,15元/册。详见www. sjzsyj. com。一1274 一.