双氯乙酸聚乙二醇酯的合成研究

第36卷第2期精细化工中间体Vol, 36 No. 2年4月FINE CHEMICAL INTERMEDIATESApril 2006有机合成原料双氯乙酸聚乙二醇酯的合成研究常军,郑玉斌'’,段久芳,尚宏周,吕婵婷(大连理工大学高分子材料与工程系,辽宁大连116012)摘要:采用一氟乙酸与不同分子量的聚乙二醇发生酯化反应,合成了一系列端基含有活性氯的氟乙酸聚乙二醇酯,并采用正交实验法确定了酯化反应的优惠工艺路线。实验表明,在温度为80℃,催化剂ν(浓硫酸)=4%(反应物),n(聚乙二醇):n(氟乙酸)=1:8,反应时间为6h的反应条件下,产品收率42%。关键词:聚乙二醇;一氯乙酸;酯化反应;正交实验中图分类号:TQ22524文献标识码:A文章编号:1009-9212(2006)02-0047-03Catalytic Synthesis of Ester from Acetic Acid and Polyethylene GlycolCHANG Jun, ZHENG Yu-bin, DUAN Ju-fang, SHANG Hong-zhou, LU Chan-tingDepartment of Polymer Materials Engineering, Dalian University of Technology, Dalian 116012, China)Abstract: A series of novel polyethylene glycol derivatives was synthesized by esterification of chloroacetic acid withpolyethylene glycol. Based on the result of orthogonal experiment, the optimum condition of the esterification reactionof chloroacetic acid with polyethylene glycol was determined. Experimental results showed that the reaction temperaturewas 80C, the amount of catalyst was 4%(wt)of the reactant, the mole ratio of polyethylene glycol and chloroaceticacid was 1:8, reaction time was 6 h, the maximum yield of the ester could reach 42%Key words: polyethylene glycol; chloroacetic acid; esterfication; orthogonal experiment1前言化剂时,产物颜色深、氧化严重影响收率,并且存在乙二醇(PEG)是一种用途极为广泛的聚醚类腐蚀问题。笔者采用浓硫酸和亚磷酸的混合酸作为反高分子化合物,在实际应用中,聚乙二醇高分子链端应的催化剂。同时由于亚磷酸具有还原性,故用亚磷不仅仅局限于末端的羟基,其它反应性更强的功能化酸作催化剂可阻止反应过程中反应物被氧化。经过实基团亦可以被引入到聚乙二醇链的两端艹。这些功验,发现采用该混合催化剂催化氯乙酸聚乙二醇酯具能化基团的引人扩大了聚乙二醇的应用范围,使它在有良好的效果。有机合成、多肽合成、高分子合成及药物的缓释控2实验部分制、靶向施药2等多方面均具有广阔的应用前景。笔者旨在探索氯乙酸与聚乙二醇反应的合成途径,二者2.1主要仪器与试剂进行酯化反应可以得到双氯乙酸聚乙二醇酯,由于酯FT-R测试是在 Nicolet-20DXB型红外光谱仪中的a-氯具有良好的反应活性,它们可广泛地作为上,采用KBr压片法测试;H-NMR测试采用FX有机合成反应的中间体。∞Q型核磁共振仪测定,以CDC3-d1为溶剂,TMs双氯乙酸聚乙二醇酯主要合成方法有两种:法一为内标测得;X4型显微熔点测定仪。是用氯乙酰氯与醇进行反应,该法原料价格高,原PEGa、PEGa、PEC1m、PEGs、 PEGxm(分析料含水时易发生副反应,而且反应中还需要使用大量纯),先与环己烷共沸脱水;氯乙酸(分析纯),四氢缚酸剂;法二是氯乙酸和聚乙二醇在催化剂作用下进呋喃行酯化反应,常用的催化剂是浓硫酸。用浓硫酸作催蒸馏YHE田粒状KH干燥,然后氮气保护下中国煤化工作者简介:常军(1976-),男,辽宁沈阳人,在读博士研究生,主要从事功能CNMHGgun_9450@yahoo.com.cn)联系人:郑玉斌(1960-),男,教授博士生导师,主要从事高分子材料、耐热高分子材料、功能高分子、高分子改性、智能材料等研发工作(E-mail:zybwl@163.com)收稿日期:2005-12-1精细化工中间体第36卷22酯化产物的合成振动吸收峰。从核磁谱图上也可以看到,Cl-CH2-对在一个装上滴液漏斗、电动搅拌装置和装上放有应的化学位移8=412,CH2-0-对应的化学位移5g氧化钙粉末的索氏提取器(上接球形冷凝管)的4.38,可以判断产物具有预期结构。三口烧瓶中,分别加入20g(0.01mol)PECm和3.2L(3)正交实验结果7.56g(008mol)氯乙酸,再加入20mL四氦呋喃作正交实验的因素水平及试验结果如下。溶剂,搅拌下用滴液漏斗向三口烧瓶中缓慢滴加35mL浓硫酸和亚磷酸的混合液作为催化剂,加热一定表1正交实验的因素水平表时间。反应结束后,减压蒸馏除去溶剂,然后将反应Table 1 The factor and level of the orthogonal test混合物转移至大烧杯中,加入饱和食盐水,摇匀,静素水平置后分层,上层为清液,下层有褐色固体沉淀析出n(聚醇)n(氯乙酸)温度(℃)时间(h)催化剂用量(%)过滤,收集此沉淀物,水洗使呈中性,得到棕色固体物质,30℃下真空干燥至恒重。mp.:52-54℃。IR(KBr,v/cm2):2900,1750,1470,1170,7851:8H NMR(500 MHz, CDCl,), 8 412(s, 2H, Cl-CHx-),4.38(s,2H,CH2O-)。表2正交实验的结果PEGm、PECa、PEGm和PEGs按照相同的方法Table 2 The result of the orthogonal test进行酯化反应。因素实验号收率(%)反应方程式如下DHO4CH2CH2o+ OH+CICH2 COOH-CCH2C-OtCH2CH2Ot, CCH2CIan=8,bn=13,cn=22,dn=35,en=453结果与讨论63.1双氯乙酸聚乙二醇酯的红外谱图503308724K2K,31.732310R5.630002000Wavenumbers(em)由上表可见,对酯化反应收率影响较大的因素次图1双氯乙酸聚乙二醇酯的红外谱图Fig1 FT-IR spectra of Dichloroacetic PEG ester序是A>D>B>C。通过对各因素的直观分析可知,优惠的工艺条件是A3B2CD2所有产物在1750cm-处有强的吸收,对应于C=33催化剂的选择O双键的伸缩振动,说明产物中含有羰基。一般无环酯化反应通常采用质子酸作催化剂,以硫酸作催酯的C=0伸缩振动吸收在1710~1740cm-,现在向化剂,反应不到2h,产物呈深褐色,同时反应收率髙区的位移可能是由于α-碳原子上氯原子的影响,偏低,这说明用浓硫酸作催化剂由于其强氧化性易使氯原子强的诱导效应使C=0伸缩振动吸收频率增高。混合物氧化,副反应较多,为了减少副反应的发生此外,2900cm附近的吸收对应于CH2中CH的伸笔者缩振动,785cm-的吸收对应于C-Cl的面外弯曲振剂,动,1470cm4的吸收对应于C-H键的面内弯曲振因此,HS中国煤化工作酯化反应的催化CNMHG及浓硫酸,收率低古酸作为反应的催化动,1170cm-左右的强吸收对应于C-0键的伸缩振剂。同时由于亚磷酸具有还原性,故用亚磷酸作催化动。3400cm的吸收为其中少量单酯的羟基的伸缩可阻止反应过程中反应物被氧化6。探索实验表第2期常军,等:双氯乙酸聚乙二醇酯的合成研究明,添加04%(按反应混合物重量计)的亚磷酸作筒中,利用氧化钙的不可逆脱水性,进行回流脱水混合催化剂,反应温度为80℃,反应6h,反应产物使酯化反应中生成的水被及时除去,以达到缩短反应色泽依然较好,而酯化率也达到35%时间提高产率的目的,实验结果证明该法是可行的。34PEG与氯乙酸的酯化反应的影响因素4结论34.1温度的影响观察发现,随着温度的升高,产物颜色逐渐加1)采用氯乙酸和聚乙二醇为反应物,合成端基深,收率以80℃时为最高。由于PEG在高温下的氧含有活性氯的化合物双氯乙酸聚乙二醇酯化性气氛中会氧化变色,温度越高,氧化越严重,产2)本实验采用正交实验的方法确定了聚乙二醇物颜色越深,所以产物颜色的加深均系氧化所致,颜与氯乙酸反应的优惠工艺条件:温度为80℃,催化色越深,纯度越差,但温度太低,收率将下降。而反剂(浓硫酸)=4%(反应物),n(氯乙酸)n(PEG)=8:1,应温度达到80℃时,一方面,氧化现象并不是太严反应时间为6h,收率最高为42%。重,另一方面,在此温度下反应溶液回流,索氏提取3)由于产物的端基含有可反应的活性氯,可以器中的氧化钙可以脱去酯化反应生成的水,使反应时继续与其它物质发生反应,使得到的产物具有聚乙二间缩短,收率提高,因此,反应温度以80℃为宜。醇良好的水溶性和其它优异的性能,广泛应用于医342反应时间的影响药、化工、有机合成中间体9在80℃下不同的反应时间里使氯乙酸与PEG反参考文献应,产物的收率随反应时间的增加而提高,但随着反应时间的增长,产物颜色越来越深。由于反应时间越1 Suzaki 1, Murakami Y, Takegami Y. Synthesis of bloc长,氧化越严重,而产率提高的幅度又不大,所以反copolymers of poly(methyl methacrylate)and polyoxirane[J].JPolym Sci, Polym Lett Ed, 1979, 17: 241-245应时间以6h为宜。[2]S Zalipsky, C Gilon, A Zilkha. Attachment of drugs to343单体摩尔比的影响polyethylene glycols[J]. Eur Polym J, 1983, 19(12): 1177用不同的n(氯乙酸):n(PEG)在80℃反应6h,当n(氯乙酸):n(PEG)=8:1时收率最高,这是因为随3] Inada. Matsushima A, Kodera). Nishimura h.Poby( ethylene着氯乙酸量的增加,与PEG末端羟基发生反应的机glycol )and cyclodextrin as novel building units forassembly and polyrotaxanes [J]. J Bioact Compt Polym, 1990, 5率增加,反应6h并未达到平衡,收率取决于反应速(4):343-346.度,而n(氯乙酸):n(PEG)=8:1时反应速度最快,此(4] Yukio N, Kazunori K,MsoK. Molecular design of时产物的纯度也最高。当进一步提高单体摩尔比时eterotelechelicpoly(ethylene glycol)for superbiomolecule[J]反应收率提高幅度不大,因此,取n(氯乙酸):nPolym Prepr,1997,38(2):529-533[5」廖白霞,李玉泉,李银奎.乙二醇及聚乙二醇的酯化反应研(PEG)=8:1。究[J.高分子学报,1992,(1):34344催化剂用量的影响[6]林江顺.增稠剂PGE的研制[J矿冶,1995,4(2):42-44随着浓硫酸量的增加收率显著提高,但当浓硫酸(7] Greenwald R E. PEg drugs: an overview[J. J Controlled超过一定量后,反应收率突然急速下降,这是因为由Release.,2001,74(2):159-171于浓硫酸的强氧化性使PEG链部分分解断裂,导致8]李金亮,冯霞,元英进,等聚乙二醇支载水溶性紫杉醉收率下降,经过实验,w(浓硫酸)=4%(反应物)为宜。衍生物的合成].天津大学学报(自然科学与工程技术版),2001,21(6):808-81134.5酯化过程中生成水的处理9) Yamaoka T, Tabata Y. Distribution and tissue uptake of poly笔者曾经考虑过采用环已烷或苯作为带水剂,利hylene glycol) with different molecular weights after用分水器除去反应中生成的水,但是分水器分水效率intravenous administration to mice [J]. J Pharm Sci,1994,83低,需反应较长时间,而长时间的反应容易使产物氧(5):601-606化。因此尝试将氧化钙粉末置于索氏提取器的滤纸套中国煤化工速···小···,····常CNMHG欢迎订阅《农药研究与应用》(原《新农药》)(·······