聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯应用进展

第23卷第6期沈阳药科大学学报Vol.23No.62006年6月Journal of Shenyang Pharmaceutical UniversityJun. 2006 p.407文章编号: 1006 2858( 2006 )06 -0407- 06聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯应用进展于永新1,俞红凯2,王中彦?( 1.中国医科大学附属第四医院辽宁沈阳110032 ; 2.沈阳药科大学药学院辽宁沈阳110016 )摘要:目的对聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯TPGS )的理化性质、在药物制剂与临床治疗中的应用进行综述。方法依据近期国外公开发表的文献与专利对TPGS的研究应用及理化性质与安全性进行分类、归纳和整理。结果TPGS在制剂研究中可作为增溶剂、吸收促进剂、乳化剂、增塑剂以及脂溶性药物传递系统的载体在临床上可治疗维生素E缺乏症改善维生素E缺乏患者体内维生素E水平。结论TPGS作为一种安全有效的药用辅料与维生素E补充剂在药学领域应用前景广阔将会得到广泛应用。关键词:聚乙二醇1000 维生素E琥珀酸酯;药用辅料;维生素E中图分类号:R 94文献标识码:A聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯( Da-ooo-子性表面活性剂1。当其与难溶性药物形成胶pherol polyethylene glycol 1000 succinate ,TPGS ,Vita-束或乳剂时将显著增加药物在胃肠中的吸收从min E TPGS ,Tocophersolan )是维生素E的水溶性而提高生物利用度。与其他表面活性剂相比,衍生物,由维生素E琥珀酸酯( VES )的羧基与聚TPGS具有生育酚酯的结构,从而有-定的抗氧乙二醇PEG)1000酯化而成相对分子质量约为化性，这有助于增加制剂的稳定性2。有报道,1 513 ,已载入《美国药典》。TPGS最早由美国TPGS对P糖蛋白有抑制作用转运受P-糖蛋白Eastman公司生产并上市,在国外现已广泛应用阻滞的药物如阿霉素、紫杉醇、长春碱、秋水仙碱于制剂研究中作为增溶剂、吸收促进剂、乳化剂、等与TPGS合用后都明显增加了在胃肠道内的增塑剂以及水难溶性和脂溶性药物传递系统的载吸收提高了生物利用度3。体如固体分散体、眼部给药的载体、鼻腔内给药的载体等。2 TPGS的安全性毒理学研究表明,TPGS 作为维生素E营养1 TPGS 的理化性质补充剂或作为药用辅料应用时是很安全的。.TPGS为淡黄色的蜡状固体近乎无味能溶Eastman公司的研究人员发现,成年大鼠口服于水,也能溶于乙醇等大多数极性有机溶剂。室TPGS.维生素E琥珀酸酯和聚乙二醇1000的温下在水中溶解度的质量分数为20%，若超过此LDso值均超过7g kg~'。饲料中TPGS含量质量浓度将形成高黏度的液晶相。随着在水中浓度分数为0.002%、0.2%、2.0%时,喂饲雄性和雌的增加液晶相的结构逐渐变化从各向同性的球性大鼠90d结果显示,TPGS对受试动物的体质状胶束到圆筒状胶束、正反六角形胶束、反球状胶量、器官质量、血液学、血清化学、食物消耗量、显束,最后成薄层片状液晶态。TPGS熔点约微形态学以及生长率均无不良影响。按上述方法39 C，且有较高的降解温度在200C下稳定在喂饲175d后，受试组的生育指数与对照组相比空气中稳定,但遇碱不稳定。室温时临界胶束浓无明显差异并且新生大鼠均正常。对母子两代度的质量分数约为0.02% ,亲水亲油平衡值大I中国煤化工查结果显示没有因.(HLB)约为13~ 17。 由于TPGS的两亲性质及YHCNMH改变。在幼鼠胚胎器官良好的水溶性，对亲脂性物质而言是很好的非离组织形成期间对母鼠喂饲TPGS,生下来的幼鼠收稿日期2005 07-05作者简介:于永新( 1970- ) ,男(汉族)辽宁沈阳人主管药师主要从事医院药学工作Tel. 024- 62043627 E mailSpugr冉穷数据hoo. como .408沈阳药科大学学报第23卷体内并未发现由TPGS产生的畸变4。提高呋噻米的水溶解度和溶解速率。通过溶剂法(以甲醇作为溶剂)制备呋噻米- TPGS( 质量比为3 TPGS在药物制剂中的应用1:2的固体分散体。在低温下将呋噻米与TPGS3.1作为增溶剂以上述比例过( 150土6.6 );xm筛小心混合均匀,安普那韦是新型的HIV蛋白酶抑制剂其胶则得物理混合物。在呋噻米TPGS( 质量比为1:囊及普通片的生物利用度极低,血中浓度难以检2)的固体分散体中，呋噻米的水溶解度显著增加测到。而给Beagle狗口服( 25 mg kg-1 )含质量且溶解速率显著加快。其物理混合物比纯呋噻米分数20%TPGS的安普那韦软胶囊绝对生物利溶解度增加,可 能由于TPGS快速溶解后成了呋用度能达( 69+8 )% ,当胶囊中所含TPGS的质量噻米疏水部分的乳化剂。分别测24 h后的平衡分数为50%时,绝对生物利用度为( 80士16 )%。溶解度:物理混合物为133.6 mg L-1 ,固体分散Yu等5]考察了聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯体为345.8mg L-1 ,约是纯呋噻米溶解度对安普那韦溶解度的影响以及加入TPGS对安普(18.25mg L-1的18.95倍。X-射线衍射研究那韦通过Caco- 2细胞单分子层定向转运的影响。表明呋噻米在固体分散体中并非晶体而是无定37C时安普那韦在pH7的缓冲液中溶解度为型状态,但纯呋噻米以及物理混合物中的呋噻米(0.036+0.007)g L~1 ,当加入的TPGS质量浓均为晶体。红外光谱分析表明,固体分散体在度达到0.2gL'(CMC)时安普那韦的溶解度3500~3200cm-1并没有出现呋噻米中芳香亚开始增加。当TPGS质量浓度为20g L-'时通胺基和磺酰胺基的伸展峰,而物理混合物却有此过TPGS的胶束增溶作用,药物质量浓度已达峰。这表明固体分散体制备中,可 能导致了呋噻0.72g L-1是未加TPGS时的20倍。安普那韦米与TPGS官能团的连接。同时差热分析也表在Caco-2细胞中的转运从基底侧到顶侧方向(即明固体分散体中呋噻米的物理化学性质确实发排泄方向)超过从顶侧到基底侧方向(即吸收方生了改变。向)随着TPGS浓度的增大,吸收方向的渗透增脂溶性药物分散在TPGS固体共沉淀物中,加排泄方向的渗透减少。可见,TPGS抑制了外更易被胃肠道吸收,从而提高了药物的生物利用排流量从而增加了安普那韦的渗透性。目 前美国度。地塞比诺、辅酶Q10、两性霉素B.依托泊苷已有将TPGS作为辅料的安普那韦产品上市,如等药物用熔融法分散到TPGS PVP中再加入适Ageneras( tm )口服液和胶囊。也有研究报道,量的微粉硅胶等助流剂最后通过冷冻干燥或喷TPGS的胶束增溶作用增加了雌二醇的溶解度和雾干燥制得固体共沉淀物。制得的共沉淀物呈粉经皮渗透量[6。末状流动性良好在模拟胃液中体外释放迅速,Ismailos 等7]研究了不同温度条件下,TPGS10~20min能达65%~90%。以等剂量的地塞浓度从0.01 ~0.50 mmot L 1时对环孢霉素A比诺的米格列醇溶液作为对照,地塞比诺的( CyA )水中溶解度的影响。试验结果表明,各个TPGS共沉淀物装到硬胶囊后,分别给Sprague-温度下加入不同浓度的TPGS后环孢霉素A溶Dawley雄性大鼠口服结果发现共沉淀物在大鼠解度均有显著增加,且温度越高增加越多。其中体内的血药浓度比溶液高2倍,生物利用度也有在37 C加入0.5 mmot L-'TPGS后,环孢霉素所提高9]。A的溶解度为96.4umol.L-1,是不加时地尔硫卓、环孢霉素A.硝苯地平等脂溶性药(6.1 pumot L-1 )的16倍。经表面张力测定和光物以TPGS为载体用熔融法制成固态溶液在胃散射测量表明,在20C和37C时,使环孢霉素液中高浓度的TPGS形成了液晶结构而增加了药A溶解度增加的主要机制是TPGS胶束的增溶作物的溶解度.,且通过半渗透性的屏障而控制活性用,且温度增加利于TPGS分子的聚集,从而形成中国煤化工治疗窗内降低剂量的更大的胶束。这些表明, TPGS与环孢霉素A合方YHCNMHG环孢霉素的NeoralIM.用后增加了环孢霉素A的溶解度，从而提高了和TPGS-环孢霉素(质量比为9:1混合物各1 g,环孢霉素A的生物利用度。分别加入5mL水,室温放置3个月,用225倍3.2应用于固体分散技术Olympus立体复式显微镜观察。Neora1TM水溶液Shin等周rPGS应用于固体分散技术,以混浊且含大量500 pum 左右粒径的结晶,而第6期于永新等聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯应用进展409TPGS-环孢霉素溶液透明也无结晶生成。这说3.4作为乳化剂明固体溶液比市售NeoralTM更稳定。此固体溶液抗癌药紫杉醇由于溶解度低使其应用受到一加填充剂等还可制成颗粒装入胶囊亦可加Eu-定限制而由生物可降解辅料制成的纳米球能实dragit等压制成片。此外还可在TPGS药物混合现紫杉醇的控释和靶向传递。早期研究应用物中加入水溶性的辅料如乳糖、甘露醇、羟丙甲Cremophor EL做乳化剂但发现其有较大的不良基纤维素等,以加快药物的释放。加疏水性的辅反应。最近Mu等1314]应用TPGS作为乳化剂,料如蜡类可以减慢溶出。另外还可在胶囊的通过溶剂蒸发-萃取技术制备载有紫杉醇的PL-底部加入可膨胀性的辅料其遇水后膨胀从而推GA纳米球,采用HPLC法测定药物的包封率和动液晶基质进入到肠道中10]。体外释放。从扫描电镜观察到纳米球表面光滑,3.3作为增塑剂形状良好没有互相聚集或黏着。激光散射法测Repka等1]研究了TPGS作为增塑剂对热得其粒径从300~ 800 nm ,且粒径分布较窄。从融挤压法制备的亲水膜性质的影响。作者用形状看,以TPGS和PVA作为乳化剂的2种纳米Randcastle挤压机制备了以TPGS作为添加剂和球之间没有显著差别。然而,同传统的乳化剂不加TPGS的含羟丙基纤维素HPC和聚氧乙烯PVA相比,TPGS能够显著提高药物在PLGA纳(PEO)的亲水膜。同时分别制备了以常用增塑剂米球中的包封率,竟可达100%。由于TPGS具PEG400、三乙基柠檬酸( TEC)乙酰三丁基柠檬有两亲性,试验表明不论在水相还是油相,TPGS酸ATBC)作为添加剂的HPC-PEO(质量比为都有如此高的包封率。X- 射线光电子能谱( XPS )50:50 )膜。结果发现,与不加添加剂的相比,含检测到,PVA乳化的纳米球表面总有些多余的乳TPGS(质量分数为5% )的HPC- PEO膜的玻璃化化剂分子未洗净,服用后对身体可能会产生不良温度(lg降低了约18C;加入质量分数为3%的反应。而TPGS乳化的纳米球能被洗得相对彻.TPGS与加入质量分数为3%的PEG400均能使底残留极少以至XPS检测不到。HPLC法检测膜玻璃化温度降低约11 C这比加入质量分数为表明用TPGS作为乳化剂在水相制得的纳米球,3%的TEC或质量分数为3%的ATBC降低显著体外释放紫杉醇非常缓慢,1 个月仅释放11%而( P<0.05)关于抗张强度方面含质量分数为PVA作乳化剂的纳米球却释放22%。上述研究3%的TPGS的膜比加TEC、ATBC或不加TPGS表明,TPGS是很理想的乳化剂安全、有效其应.的膜显著降低。另外,含 质量分数5%TPGS的膜用将会更广泛。与不加TPGS的相比,伸张百分数( E% )增加了Lambert等15]将TPGS作为乳化剂制备了近3倍( P<0.05 ),这可能由于TPGS减少了聚紫杉醇等脂溶性药物的静脉注射用乳剂制得乳合物分子间的相互作用,从而使聚合物链更易移剂粒径一般都在20~100nm内化学稳定性良动为聚合物分子提供了更大的自由移动空间，从好。同时,Lambert等还对乳剂的体外释放、生物而使膜更有伸展性与弹性。最后作者又进行了凝相容性及药效学等进行了评价制备并考察了紫胶色谱试验发现TPGS具有减少混合聚合物的杉醇的自乳化制剂与冻干乳剂。另外有研究称降解和链分裂作用，这样有助于PEO的热稳定。环孢霉素A以TPGS为主要乳化剂,与乙醇、另外试验表明随着TPGS加入量的增多桶压、PEG 400、聚氧乙烯蓖麻油等混合均匀后灌入胶驱动电流以及转距都有显著地降低,有利于HPC-囊与市售的SandimmunTIM-同给狗口服，进行PEO膜的压制。不加TPGS时,由于聚合物的高随机交叉试验结果发现两者生物等效16]。黏度和过大的转距在180 C不能压制出膜如加3.5作为吸收促进剂入质量分数为1%的TPGS就可解决此问题。这Argao等17]以患严重慢性胆汁郁积病的8个些性质必定会使TPGS在创伤治疗和经皮跨膜药中国煤化工维生素D体内吸收的物传递中得到更多的应用。影CNMHE素D;10001U kg-1Repka等12]考察了TPGS等增塑剂对HPC(最大剂量为50000 IU)若干天后服用混有等剂膜在体内的生物黏着性的影响。结果发现,加入量TPGS25 IU kg~1 )的维生素D。在一定时间质量分数为5%的TPGS的膜黏着力( FA )此加入点取样测定维生素D3血浆浓度并计算药-时曲线质量分数为序勢柄PEG 3350的控释膜高出2倍。下面积( AUC)结果发现服用混有TPGS的维生410沈阳药科大学学报第23卷素后所有儿童对维生素D3的吸收均有所增强维了TPGS对环孢霉素A的口服药物动力学的影生素D,血浆浓度平均增长( 13.5+1.8)nmot L-1，响。 10 个健康受试者随机口服环孢霉素AAUC为( 403.0+83.1 )nmol h L-1 而仅服维生(10mgkg-1),1周后与TPGS协同给药素D3并无增长( P<0.001)对服用维生素D;- (2.6IU kg')b观察到协同TPGS给药后与TPGS混合物后的患者至少跟踪3个月。给药前维正常给药相比AUC由(3908+2601)ug h L-1生素D血浆浓度较低的儿童( <37.5nmol L1),增加到6 296+5 102)g h L'。而表观口服清在1个月内变为正常( 37.5~ 146 nmot L 1 );原先除率则从(0.24+0.14)L: h-L kg~ 1降低到0.15士血药浓度正常的依然正常。0.08)L: h-l kg-1 表观口服分配容积从( 1.57土盐酸万古霉素(VCM)是水溶性的糖肽类抗0.95)L: kg|降低到( 1.07 +0.73)L: kg-'。服用生素药物在胃肠道吸收差。Prasad 等18将盐酸TPGS时表观口服清除率( 38% )和表观口服分配万古霉素同聚乙二醇8辛酸癸酸甘油酯( labra-容积( 30% )比未服TPGS相对降低。总之,与sol)与TPGS混合以提高万古霉素口服吸收。TPGS协同给药增加了环孢霉素A的吸收提高在大鼠回肠中给以20 mg kg-'的盐酸万古霉素.了生物利用度。研究报道,TPGS与环孢霉素A溶液结果血浆中未能检出盐酸万古霉素。含质合用在大鼠或狗等动物体内的药物动力学同样量分数为50%的labrasol 的盐酸万古霉素溶液,有类似的结论[22。所以两者经常协同给药,用于ρmx为(5.86+0.97 )g L-1 ,AUCo_ 61为( 16.06胆汁郁积的患者或肝移植的患者的治疗231。士1.78)g h L-1 在.上述溶液中再加入质量分数3.6 其他为12.5%的TPGS使ρma>和AUC-6n分别增加氧化纤维素有良好的止血特性,可用于局部了2.2倍和2.4倍。此研究结果表明盐酸万古止血在体内糖酶作用下可生物降解。但其不溶霉素溶液中若同时含有质量分数为50%的labra-于水应用时一般采用固态形式。研究表明,以一sol和12.5%的TPGS能很好地改善万古霉素的定比例混合的氧化纤维素-TPGS再略加些水所肠内吸收。制得糊剂或凝胶能更有效地局部止血加速伤口Bittner等19]将TPGS作为表面活性剂对其愈合并能减少发炎、瘙痒及成疤等。根据不同情能否增强P糖蛋白和细胞色素P450底物秋水仙况氧化纤维素TPGS混合物中还可加入抗生碱的口服生物利用度进行研究。以秋水仙碱的等素、止痛剂等药物以及保湿剂、防腐剂、润滑剂等渗盐溶液作为对照,含质量分数为10%的TPGS添加剂24。另外还可将混合物在低温下加入干的秋水仙碱溶液以5 mg kg- I 的剂量给大鼠服冰真空干燥制得良好的粉末或小丸这或许对难用。结果发现与对照组相比服用含TPGS的处溶性药物透皮吸收有所启示。方系统渗透性显著提高其AUC增加了2倍。结TPGS常温下呈蜡状固体,作为眼用制剂载果表明,TPGS适合作为改善大鼠体内秋水仙碱体应用时黏度较大，能延长在角膜表面的滞留时系统渗透性的处方组成。由于秋水仙碱的高水溶间刺激性小还能显著增加难溶性药物在眼内的性产生这些结果最可能的原因是P糖蛋白的抑溶解度25。也有报道,以TPGS为表面活性剂,制作用,以及由于表面活性剂与肠膜的相互作用将糖皮质类固醇二丙酸氯地米松制成喷雾剂通而导致渗透性的增强。过鼻腔内给药治疗呼吸道疾病。维生素E醋酸酯( VEA )常温下为液态,但与4 TPGS在临床上的应用TPGS以不同比例混合能改变维生素E醋酸酯的熔点,使维生素E醋酸酯常温下呈凝固态。其中TPGS在临床上常用于治疗维生素E缺乏当维生素E醋酸酯与TPGS的质量比为3:7时，症。 儿童患慢性胆汁郁积疾病通常会导致维生素熔点最高为45.3 C。以马为受试对象发现混YH中国煤化工寻致神经退化。Sokol合物能增加维生素E醋酸酯的吸收提高其生物等CNMHG的儿童为对象研究了利用度20]。用TPGS治疗维生素E缺乏症的长期效应和安环孢霉素A临床上用于肾、肝等移植的抗排全性。共有60个缺乏维生素E的患儿在美国的异性反应和治疗自身免疫性疾病,但其生物利用8个中心参与试验他们之前口服脂溶性维生素E度较低。包有整等21]以健康受试者为对象评价70~212 IU kg-1 d- '并没有治愈。经初期评价第6期于永新等聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯应用进展411之后开始用TPGS25 IU kg-. d l治疗。治疗in the solvent evaporation/ extraction technique for期间监控维生素E浓度、由特定的评分系统定量fabrication of polymeric nanospheres for controlled re-的神经功能及生化参数。结果,所有患儿服用lease of paclitaxel ( Taxol)[ J ] J Control Release ,2002 80( 1-3):29 - 144.TPGS后,维生素E浓度恢复了正常。试验之前[ 2 ] Carrini R ,Poli G Dianzani M et al . Comparative eval-退化的神经功能,经过平均2.5年的治疗后,uation of the antioxidant activity of a-tocopherol ar to-25个患者得到明显改善,27个患者稳定,仅有copherol polyethylene glycol 1000 succinate and a- to-2个恶化,且没有观察到不良反应。由此可见,copherol succinate in isolated hepatocytes and liver mi-TPGS是儿童慢性胆汁郁积病期间治疗维生素Ecrosomal suspensions [ J ] Biochem Pharmacol ,1990,缺乏的安全有效形式。而长期口服TPGS并不会39( 10 ):1597- 1601.增加体内的脂质过氧化物和不饱和脂肪酸含量。[ 3 ] Dintaman J M ,Silverman J A. Inhibition of p glyco-protein by d-a - toopheryl polyethylene glycol 1000有学者报道,有位既患严重脂肪吸收障碍又succinate[ J ] Pharm Res ,1999 ,16( 10 ):1550患短肠综合征的患者维生素E缺乏严重,但经长1556.期3年)口服TPGS4000IU d-1 )维生素E浓[ 4 ]Krasavage W J ,Terhaar C J. d-a- toopheryl poly ( ethy-度达到了正常水平,且使维生素E缺乏导致的神lene glyool ) 1000 succinate acute toxicity , subchronic经退化得到了很好的控制27]。feding ,reproduction and teratologic studies in the ratTPGS为水溶性维生素E与脂溶性维生素E[J]J Agric Food Chem ,1977 252)273 - 278.不同通过完全不同的机制被体内吸收。脂溶性[ 5 ] YuL ,Bridgers A PolliJ ret al. Vitamin ETPGS in-维生素E需要借助肠内的胆酸盐完成肠内腔到creases absorption flux of an HIV protease inhibitor byenhancing its solubility and permeability[J ] Pharm小肠细胞的吸收而TPGS不需胆酸盐介入就能Res ,1999 ,16( 12 ):1812- 1817.自行转运维生素E进入小肠细胞。美国现已有[6]ShenMT,ChenSY.ChenLCretal.Influenceof.TPGS质量分数为20%的水溶液)产品上市(如micelle solubilization by topheryl polyethylene glycolMazuriIM),作为维生素E的营养补充剂折合成succinate on solubility enhancement and percutaneous维生素E效价约为77.4 IU g'。此水溶性维生penetration of estradiol[J ]J Control Release ,2003 ,素E非常稳定室温放置不水解且几乎无味可88( 3 )355 - 368.作为人维生素E补充剂特别是那些对脂溶性维[ 7 ] Ismailos G ,Reppas C ,Macheras P. Enhancement ofcyclosporine A solubility by d-a-tocopheryl-polyethy-生素E吸收有障碍的人。以亚洲象和非洲象作lene glycol- 1000 succinate( TPGS)[J] Eur J Pharm为受试动物,与服用脂溶性维生素E相比,口服Sci ,1994(1)269-271.质量分数为20%的TPGS溶液后,体内维生素E[ 8 ] Shin S C ,Jin K. Physicochemical characterization of浓度增长快较低剂量的水溶性维生素E就能达solid disperdion of furosemide with TPGS[ J ] Inter J到较高的血药浓度28]。Pharm 2003 251( 1 - 2)79- 84.[ 9 ] Amselem s. Solid coprecipitates for enhanced bioavail-.5展望ability of lipophilic substances [ P ] US :5891469 ,1999 - 04- 06国内关于TPGS的研究极少,国外TPGS作为药用辅料已有产品成功上市,如GEN-[ 10] Myers G. Drug delivery systems utilizing liquid crystalstructures[P ] US 5891845 ,1999 -04 - 06.ERASETY安普那韦)口服液和胶囊。TPGS 可作[ 11 ] Repka M A ,McGinityJ W. Infuence of vitamin为较多难溶性药物的增溶剂及吸收促进剂，从而TPGS on the properties of hydroholic films produced提高药物的生物利用度。TPGS 在体内可生物降by hot-melt extrusion[J ] Int J Pharm ,2000 ,202解比一般的非离子表面活性剂更安全。另外,(1-2)63 - 70.TPGS作为水溶性维生素E更有利人体对维生[ 12 1 Repka M A ,McGinity I W . Bioadhesive properties of中国煤化工cal films produed by hot-素E的摄取。总之随着研究的不断深入,TPGS在药学领域将有更广阔的发展前景将会得到广YHC N M H Grol Release ,2001 ,70( 3 ):341 - 351.泛应用。. [ 13] Mu L ,Feng s s. Vitamin E TPGS used as emulsifier in参考文献:the solvent evaporation/ extraction technique for fabri-cation of polymeric nanospheres for controlled release. [1 ]Mu万蟲费揭.Vitamin E TPGS used as emulsifierof paclitaxel( Taxol)[ J]J Control Release ,2002 80412沈阳药科大学学报第23卷( 1-3):129 - 144.healthy volunteers[ J] Clin Pharmacol Ther ,1996 59. [ 14] Mu L ,Feng S S. PLGA/ TPGS nanoparticles for con-(3)297 - 303.trolled release of paclitaxel effect of the emulsifier and[22] Wacher V J ,Wong S ,Wong H T. Peppermint oil en-drug loading ratio[ J ] Pharm Res ,2003 ,20( 11 ):hances cyclosporine oral bioavailability in rats compari -1864 - 1872.son with D-a-tocopheryl poly ( ethylene glycol 1000 )[ 15 ] Lambert K J Constantinides P P Quay S C. Emulsionsuccinate( TPGS ) and ketoonazole[ J]J Pharm Sci ,vehicle for poorly soluble drugs[ P ] US :6458373 ,2002 91( 1 )77-902002- 10-01.[23 ] Sokol R J Johnson K E ,Karrer F M ,et al. Improve-[ 16 ] Fischer W ,Klokkers K. 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Conclusions TPGS is safe and effective as pharmaceutical excipi-ent and vitamin E supplement. It has a very good prospect in the field of pharmaceutics.Key word万准数据>copherol polyethylene glycol 1000 succinatd TPGS ); excipient ; vitamin E