多官能度聚乙二醇的合成研究

化学推进剂与高分子材料Chemical Propellants Polymeric Materials2010年第8卷第2期·研究与开发多官能度聚乙二醇的合成研究王波,何伟国,张志国,赵传富,夏宇,牛群钊(黎明化工研究院,河南洛阳471000)摘要:以D-山梨醇为引发剂,二甲亚砜为溶剂,氢氧化钾为催化剂,环氧乙烷为单体,阴离子开环聚合合成了多官能度聚乙二醇。详细考察了催化剂、引发剂、溶剂、聚合温度等因素对聚合产物的性能影响。初步确定了聚合条件,聚合温度100-110℃,聚合时间6h。通过官能度的理论计算和测试证明合成的聚合物为多官能度聚乙二醇。关键词:多官能度聚乙二醇;环氧乙烷;阴离子开环聚合中图分类号:TQ223.16文献标识码:A文章编号:1672-2191(2010)02-0046-03随着生物技术的飞速发展,越来越多具有生钾、N,N-二甲基甲酰胺:天津市科密欧化学试物活性的多肽、蛋白质和酶被用于临床治疗。但剂有限公司;二甲亚砜:成都市科龙化工试剂这些生物大分子直接用于人体时还存在快速排厂。以上试剂均为分析纯,且试剂在使用前均经除、被人体中的蛋白酶降解和免疫反应等缺陷。过干燥处理聚乙二醇(PEG)对人体无毒,并具有生物相容性1.2多官能度PEG的合成和水溶性,因此被广泛应用于修饰蛋白质、多肽将一定量的起始剂、催化剂和溶剂加入反应及酶甚至一些小分子药物。在当今药物传送领瓶中,装上分馏柱,油浴加热,搅拌下于75-85域,PEG修饰是一类广泛使用的重要方法,特℃真空脱水3~4h制得引发剂。将制备好的引发别是在改善蛋白质及多肽药物的临床应用方面被剂移入已干燥并升温至90-130℃的聚合釜中,认为是目前最成功的技术之一。但该技术在真空充N2置换3次,通入环氧乙烷(EO反应,通实际应用中还存在一些问题,主要表现在蛋白质过控制EO进料量及冷却水量调节体系温度在80药物经线型PEG修饰后,通常会导致其生物活性110℃,保证反应平稳进行,EO进完后,继续大大降低。近年来的研究表明”,多臂PEG不反应1h,放空,真空除去未反应的EO,然后仅可以最大限度地保留被修饰后药物的生物活于95℃左右出料。产物经水稀释、离子交换、性,而且其特有的“类伞型”结构可以更有效干燥后即得多官能度PEG地保护蛋白质在体内不被水解,阻止抗体接近蛋1.3分析方法白质药物,从而大大增加蛋白质药物在体内的循131相对分子质量的测定环半衰期,同时大大降低其在体内的免疫源性。因此在修饰度相同的情况下,多臂PEG的修饰效仪器:日立635高效液相色谱仪;色谱柱:日立635凝胶渗透色谱(GPC)柱;流动相:四氢果优于线形PEG。多臂星型PEG用于医药修饰具呋喃,使用前经蒸馏处理,并用孔径为045μm有良好的应用前景6-10。文中采用D-山梨醇为引发剂、氢氧化钾为催的过滤膜过滤;流速:1.0mL/min化剂与环氧乙烷开环聚合合成多官能度PEG。探GPC柱的标准方程讨了催化剂、引发剂、溶剂和聚合温度等因素对lgM=5.9029-0.2376V多官能度PEG性能影响的规律。式中V为流动相的体积,求得重均相对分子质量(M)、数均相对分子质量(M)。1实验部分1.32羟值的测定1.1主要原料平田郃芒二田酐-吡啶法,在115环氧乙烷:扬子石化厂;山梨醇、氢氧化℃回中国煤化工剂催化与溶解。CNMHG收稿日期:2009-08-31作者简介:王波(1972-),男,高级工程师,从事推进剂原材料和高分子合成电子信箱: lyheweiguo@163com王波等·多官能度聚乙二醇的合成研究在吡啶中的邻苯二甲酸酐进行酯化反应,过量的发生不同程度的爆聚现象,结果导致产品颜色较邻苯二甲酸酐用氢氧化钠标准溶液滴定。深,副产物较多。KOH的催化活性较低,反应1.33官能度的计算过程的温度较易控制,反应较平稳,因而聚合产聚合物M、羟值和数均官能度()之间有如物颜色较浅。因此,选择氢氧化钾作为制备多官下的计算关系:能度PEG的催化剂。以氢氧化钾为催化剂时,催f=羟值xMn/(1000×561)化剂用量以0.6%为宜2结果与讨论23溶剂种类及用量对多官能度PEG性能的影响由于起始剂D-山梨醇和KOH都是固体,故2.1引发剂用量对多官能度PEG性能的影响在阴离子开环聚合中,引发剂既控制聚合产制备引发体系时难以搅拌,反应不完全。选用物的相对分子质量,又控制产物的官能度。选用D-山梨醇为引发剂制备多官能度PEG,表1为其溶剂,在其他条件固定的情况下,考察溶剂种类他条件固定的情况下,D-山梨醇用量对聚合产及用量对多官能度PEG性能的影响,结果见表3。物性能的影响。表3溶剂种类及用量对多官能度聚乙二醇性能的影响Tab 3 Influence of solvent types and amount表1引发剂用量对多官能度聚乙二醇性能的影响properties of multi-functional polyethylene glycolTab. I Influence of initiator amount on properties ofmulti- functional polyethylene glycol溶剂用量m(DMSO)羟值相对分子质量官能度mD-山梨醇n(EO)设计值实测后,理论值实测m(D-山梨醇)m(D-山梨醇)(mg.g")0.6898930l:l32600042005.98566l:17880821:223100000.652802698328013表1结果表明减少引发剂用量是提高聚合产0.6277650物Mn的有效方法。但随着相对分子质量的增加,由表3可看出,选用DMF作溶剂,实测相官能度降低。因此,依靠减少引发剂用量不能无对分子质量与理论相对分子质量出入较大,用限制提高聚合产物的相对分子质量。DMSO作溶剂合成的多官能度PEG相对分子质量22催化剂种类及用量对多官能度PEG性能的影响更接近理论值。DMSO的用量以能将起始剂全部选用氢氧化钾和氢氧化铯作为聚合催化剂,溶解成无色透明均匀溶液为宜。溶剂太多,产品在其他条件相同的情况下,考察催化剂种类及用于燥时间较长;溶剂太少,引发体系不均匀,呈量对多官能度PEG性能的影响,结果见表2。混浊状态。根据D-山梨醇在DMSO中的溶解度表2催化剂种类及用量对多官能度聚乙二醇性能的影响适宜的DMSO用量为:m(DMSO)m(D-山梨醇)Tab 2 Influence of catalyst types and amount on =4:oproperties of multi-functional polyethy lene glycol24聚合温度和时间对多官能度PEG性能的影响催化剂催化剂用量/%反应时间hM,色泽EO阴离子开环聚合反应中,温度是影响聚0.60合速度的主要因素。表4为其他条件固定的情况0.8038160自下,聚合温度和聚合时间对制备多官能度PEG性CsOH.H-O0.10CsOH.H2O能的影响。由表4可看出,随着温度的升高,反注合成多官能度PEG的理论相对分子质量为1000同:,应时间缩短,聚合产物颜色变深,当聚合温度为催化剂用量为以EO质量计所得质量分数100-110℃时聚合产物M和达到最大值。产生由表2可看出,用 CsOH.H2O作催化剂制备这种现象的主要原因为随温度升高聚合产物的主的多官能度PEG颜色较深,为黄色。KOH作催反应中国煤化工也同时不同程度化剂时制备的PEG为白色,M更接近理论值。地提CNMH动M和fn,并使产生这个现象的主要原因为 CSOHH2O的催化活得聚合物分散度增加。温度太低,反应时间过性太强,反应初期温度不易控制,聚合反应常常长,链转移的机会增多,聚合产物的M和降化学推进剂与高分子材料Chemical Propellants Polymeric Materials2010年第8卷第2期低,分散度也较大。因此,适宜的聚合温度范-1467cm-为-CH2-的变形振动吸收峰,1113围100-110℃,聚合时间为6hcml为C-O-C的伸缩振动峰表4聚合温度和时间对多官能度聚乙二醇性能的影响由图2可看出,δ=3.64为聚合单元-CH2Tab4 Influence of polymerization temperature and time CH2-O中亚甲基和端羟基的β碳上氢的吸收峰on properties of multi- functional polyethylene glycolδ=3.717为羟基相连的α碳上氢的吸收峰,其中温度羟值δ=1.831为聚合产物中未除尽溶剂氢的吸收峰。M℃fM:M.颜色58608白4结论0.638通过实验确定了多官能度聚乙二醇聚合条件10~12085320.62453115淡黄为:催化剂(氢氧化钾)用量以0.6%为宜(以EO质20-13028210060850132黄量计),溶剂DMSO与引发剂D-山梨醇的质量比3多官能度PEG的结构表征为4:1,聚合温度为100~110℃,反应时间6h通过官能度的理论计算和红外图谱、核磁图谱证图1为多官能度PEG的红外光谱图,图2为明合成的是多官能度聚乙二醇。其H-NMR图谱。参考文献[I Harris J M, Martin N E, Modi M. Pegylation: A novelprocess for modifying pharmacokinetics[J]. ClinicalPharmacokinetics, 2001. 40: 539-551[2]Kartre K. The conjugation of proteins with poly(ethylene glycol) and other polymers[J]. Adv DrugDeliv rev,1993,10:91-114[3 Walsh G. Second-generation biopharmaceuticals(J]Eur J Pharm Biopharm, 2004, 58: 185-l波数cn15005004]陈建芳,张海良,刘敏娜等.AB2型星形杂臂偶氮液2500晶聚合物的合成及表征[]高分子学报,2006(2):314图1多官能度聚乙二醇的IR图[5]程时远,徐祖顺,袁建军.PS-b-PEO-b-PS三嵌段共Fig 1 IR spectrum of multi-functional聚物在选择性溶剂中的胶束化[].化学学报,2000(3)polyethylene glycol368-3[6 Veronese F M, Pasut G. PEGylation, successfulapproach to drug delivery[J]. Drug Discov Today2005,10:1451-1458.[7 Veronese F M, Caliceti P, Schiavon O. Branched andlinear poly(ethylene glycol ): Influence of the polymermunological properties of protein conjugates[J]Bioactive Compatible polym, 1997, 12: 196-207[8] Caliceti P, Schiavon O, Veronese F M. Immunolgical properties of uricase conjugated to neutral4.003.503.002502,001.50soluble polymers[J]. Bioconjugate Chem, 2001, 12化学位移6515-522图2多官能度聚乙二醇的H-NMR谱图[9] Veronese F M, Monfardini C, Caliceti P, et alImprovement of pharmacokinetic, immunological andFig2 H-NMR spectrum of multi-functionaliae af aenarninaee by conjugation to中国煤化工。 xy poly(ethy lene由图1可看出,3438cm-1为O-H的伸缩振CNMHG,40:199-210动吸收峰,2883cm-l为C-H的特征峰,1280(下转第61页)魏磊等氟气中氮气和四氟化碳的快速分析223各次试验相对偏差(表4)化碳含量,相对偏差<5%。该方法不使用剧毒3次试验结果的相对偏差为以原始气体分析的亚砷酸盐,且操作简单、快速,可用于对电结果为真实值计算的相对偏差,其中包含了配气解制氟气体的中控分析。时的测量误差等。参考文献表4各试验结果的相对标准偏差[]刘渊,益国华,张习林,等.色谱法氟气纯度分析仪的Tab 4 Relative standard deviation of each研制[]原子能科学技术,2001,35(z1):143-147experimental result体积分数%[2] MIL-P-27405 Propellant fluorine[S]项目配气1配气2配气3配气4配气5配气6[3]崔钦氯气纯度分析吸收液的改进U]大沽化工,20010.6+1.0+090.5+1.2-0.7(4):23-24.0.4+28+13[4]西南化工研究院GBT10627-1989气体分析标准混合气制备静态容积法[S].北京:中国标准出版社3结论利用氯化钠与氟气反应,用NaOH溶液吸收[5]孙福楠.氟的性质及使用方法的探讨[J]低温与特气后用普通的气相色谱仪即可测定其中氮气和四氟2002,20(4):30-32Rapid Analysis of Nitrogen and carbon Tetrafluoride in FluorineWEI Lei, ZHANG Xu-rui, WANG Jian-chun, NIU Xue-kun, WANG JuanLiming Research institute of Chemical Industry, Luoyang 471000, ChinaAbstract: The fluorine obtained by electrolysis method contains impurities such as nitrogen, hydrogen fluoridecarbon tetrafluoride, and so on. The carbon tetrafluoride content could be determined by common gas chromatographyafter replacing chlorine in sodium chloride using fluorine and absorbing the chlorine using Naoh aqueous solution. Thismethod is safe, rapid and easy to operateKey words: fluorine; impurity; analysis; nitrogen trifluoride; carbon tetrafluoride率率率率*本*率水水*本本本本本*本**率水率率率*率率*******水水*半*****半本本率本水水*率水水****率率***本本本本*水本水率率****(上接第48页)Research on Synthesis of Multi-Functional Polyethylene GlycolWANG Bo, HE Wei-guo, ZHANG Zhi-guo, ZHAO Chuan-fu, XIA Yu, NIU Qun-zhaoAbstract: The multi-functional polyethylene glycol is synthesized by anionic ring-open polymerization using Dbitol as initiator dimethyl sulfoxide as solvent, potassium hydroxide as catalyst, ethy lene oxide as monomer. Theinfluence of several factors such as catalyst, initiator, solvent, polymerization temperature, etc. on polymerizationproduct properties is investigated in detail. The polymerization conditions were fixed initially, i. e, polymerizationtemperature is 100-110t, and polymerization time is 6h. It is proved that the synthesized polymer is multi-functionalpolyethylene glycol by theoretically calculating and determining the functionalityKey words: multi-functional polyethylene glycol; ethylene oxide; anionic ring-open polymerization水本***水*水*率水**********水***水***率事率事本率本事水本本本本水本本本本*率水率*事水本本本本*事水事本水本水水水水率率本*本率本水半拜耳又一款环保水性聚氨酯涂料面市高性能的完美结合一拜耳推出的 Bayhydrol UH XP2719Bayhydrol UH XP719是一款无溶剂型脂肪族聚氨酯产品很好地诠释了水性涂料的优异特性分散体,它把水的环保特征、低成本和高性能完美结合板多用”型聚氨酯面板在了一起。这款聚氨酯分散体适用于需要高抗黏性能和Europontex公司日前新推出一种兼具太阳能板和覆机械性能的涂料领域,如工业木材涂料、室内细木工制层功能的聚氨酯建筑板材;据公司首席执行官 Fernando品及拼花地板涂料。除了不含溶剂的优点,这款聚氨酯Azev砟山砌的覆层板中含有光分散体水性涂料还具备高弹性和韧性,能抵挡碱和清洗电池中国煤化工/m2n这在下剂的侵蚀并可快速化。和其他分散体产品良好的兼容游用CNMHG增加其竞争实力的性使其在聚丙烯酸酯弹性化方面非常有效,有效减少了今天是很具伺吸引时一柙称型科双组分涂料系统的挥发性有机化合物排放量。低成本和(以上2条信息由郭智臣提供)