BFGS在药代动力学参数优化中的应用

嘉兴学院学报第24卷第3期2012年5月Journal of Jiaxing UniversityVol.24No.72012.510.3969/i.issn.1008-6781.2012.03.017BFGS在药代动力学参数优化中的应用许卫明,吴军强,欧阳艾嘉,刘利斌2(1.嘉兴学院数理与信息工程学院,渐江嘉兴314001;2.池州学院数学与计算机科学系,安徽池州247000摘要:在残数法的基础上,利用BFGS算法对血管外给药二室模型中的有关参教进行了优化、仿真实验结果表明;BFGS算法不仅计算栲度较高,收敛速度校快,而且该算法对初始值的选取要求不高,可以更好地构迨药代动力学的二室模型,具有一定的应用价值和经济益关键词:药代动力学;房室模型;残貲法;BFGS算法中图分类号:R969.1文献标识码:A.文章编号:1008-6781(2012)03-0084-04BFGS Applied in Pharmacokinetics Parameters OptimizationXU Wei-ming, WU Jun-qiang, OUYANG Ai-jia, LIU li- bin(1. School of Mathematics, Physics and Information Engineering, Jiaxing University, Jiaxing, Zhejiang 314001;Department of Mathematics and Compuler Science, University of Chizhou, Chizhou, Anhui 247000)Abstract: BFGS algorithm is used to optimize the parameters on compartment model of extravascular ad-ministration based on feathering method. The experiment results indicate that the hybrid algorithm of BFGS algorithm and feathering method is a higher accuracy, faster convergence onc. and the algorithm does not ask formuch conditions in selecting the initial value, It can better construct the two-compartment model of pharmacoinetics and has a certain application value and economic benefits.Key words, pharmacokinetics; compartment model feathering method; BFGS algorithm0引言药物代谢动力学,简称药代动力学,是定量描述与概括药物通过各种途径进入体内的吸收(Absorption)、分布( Distribution)、代谢( Metabolisn)和排泄( Elimination)过程的“量时”变化或“血药浓度经时”变化的动态规律的一门科学.药代动力学是近20年来才获得迅速发展的一门介于药学与数学之间的边缘科学药代动力学近年来的发展与应用,∏益证明了它在药学领域屮所占的特殊重要地位.首先,药代动力学作为一门用数学分析手段来处理药物在体内动态过程的科学,具有重大的理论价值,是“数学药学”的重要组成部分,它的基本分析方法已经渗透到生物药剂学、临床药剂学、药物治疗学、临床药理学、分子药理学、生物化学、分析化学、药剂学、药理学及毒理学等多种科学领域中,已成为这些学科的最主要和最密切的基础,推动着这些学科的蓬勃发展.同时,药代动力学还有着更为广泛的实用意义和经济价值,它的发展将促进对现有药物的客观评价,新药的能动设计和改进药物剂型以提供高效、速效、长效、低毒副作用的药剂,特别是指导临床合理用药,对计算临床治疗所需有效收确日期:2010-12-094中国煤化工作者简介:许卫明(1984男,浙江台州人,嘉兴学院数理与信CNMHG为实验室维护与管理:通讯作者:欧阳艾嘉(1971),男,湖南娄底人,硕土,嘉兴学院数理与信息工程学院教师,主要研究方向为智能算法网络出版时间12012-01-1800:2?网络出版地址http://www.enkinet/kcms/detail/33.1273.Z.20320418.0927.Do1.htmluid许卫眀,吴军强,欧阳艾嘉,等:BFGS在药代动力学参数优化中的应禺血药浓度所需选择的最适宜剂量、给药周期、负荷剂量给予指导,也对判断连续用约是否会在体内发生蓄积、设计最优给药方案等具有重大价值.总之,约代动力学已成为一种新的实用工具,被广泛地应用于药学领域和其他学科,成为医药研究人员和广大医药工作者都需要了解与掌握的学科1药代动力学房室模型的研究药代动力学的一个目的是以建立数学模型的方法来研究机体内药物的吸收、分布和消除等过程随时间变化规律,所建立的数学模型有许多种,例如:房室模型、消除动力学模型和非线性模型等等.2-而传统的药代动力学中使用的数学模型是房室模型,利用房室模型来描述药物吸收、分布和消除的过程,根据给约途径(文中主要介绍血管外给药)、剂量与时间等函数关系,预测体内药物浓度及其变化规律.房室模型中的一般模型为本文将主要研究室模型c2c中的参数计算问题,其中c,a,(i=1,2,3)为所要求的参数因此,房室模型中一个重要的问题就是如何利用非线性最小二乘算法来计算模型(1)中的参数c,a(i=1,2,…,n).药代功力学参数计算的常用方法有残数法、 Gauss-- Newton法国以及单纯形法-”.其中,残数法是通过血药浓度一时间曲线半对数作图求解参数,计算结果误差比较大,不适宜作精确计算.基于导数的 Gauss--Newton法由于在 Taylor展开中丢弃了高次项等原因,往往不能精确收敛,甚至会引起发散本文是在娀数法的基础上,利用BFGS来计算药代动力学模型中的参数.根据文献[1]的模型,将二室模型的参数计算问题转化为一个无约束条件的最优化问题.首先,通过用残数法来估算出初始值,然后用残数法计算出来的结果作为BFGS的初始值,从而进一步优化模型(1)中的参数,用BFGS优化模型(1)中的参数,这是一个可靠和有效的方法,目的就是根据这种方法来确定模型(1)中各个参数的最优拟合结果.设实验数据点为{(t·y:),i=1,2,…,m,根据具体问题选用某个函数y(x,t)进行拟合.残差f(x)=y(x,t;)-y,i=1,2,…,m,这里x=(x1,x2,xn)是一个待定参数向量,m>n.目的是要找到一个x,使拟合在下述意义下最好,即残差的平方和为极小,即Q(r)=(f(x),f(x))=f(r)'f(x)-2f(x)=min(3)其中f(x)=(f1(x),f2(x),…,f(x)),这样,求剩余平方和最小意义下解的方法叫最小乘法,所得曲线叫最小二乘拟合曲线,当∫(x)为线性函数时,称为线性最小二乘问题;当f(x)为非线性函数时,称为非线性最小二乘问题.对于前者的求解有了成热的方法,而后者的求解至今仍然是一个值得进一步研究的问题2BFGS算法将(1)式中的目标函数Q(x)=f(n)f(x)=∑f(x)在点x处作 Taylor级数展开,取二次近似值,即QGr)aor)+Q(r)G-x)+ItHa中国煤化工CNMHG其中q(x)=21(x)y(x)=2∑;(m)f(x),而(x)=(,)-((x2)为f(x)的 Jaco bi嘉兴学院学报第24卷第3期矩阵.Q(x)=2J(x)(x)+S(x)(5)这里S(x)=2∑f(x)f"(x),因此,可得到求解(1)的 Newton法为:x=r4-[2J(x)J(x)+S(x)]×2J(x)f(x2)众所周知,只要Q(x)在x点是 Lipschitz连续且为正定的,则由(4)式选代产生的序列{x}局部q二阶收敛于Q(x)的极小点x,不过利用(4)式求解非线性最小二乘问题实际价值很小,因为解析的求出2J(x)可J(x)+S(x)非常困难.如果用有限差分来逼近Q(x)=2J(x)f(x),每次迭代要附加计算n次∫(x)的值,而逼近Q()每次迭代要附加计算”+3次f(x)的值,而该计算量大得惊人.因此,我们需要解决如何逼近S(x)的问题(不同的方法来逼近S(x),则能构造出不同的算法)下面,构造BFGS算法及计算步骤:把B修正为B,要求B+为对称且满足拟 Newton方程BS+=y,这里y2=f(x)-f(x2)把B,修正为B4t所用的修正公式不同,所得到的算法也就不同,常用的BFGS算法修正公式为BFGS秩2算法,其具体迭代公式如下:B1=B44 B,SSB(8)拟牛顿法求解无约束非线性规划的计算步骤:1)给定初始迭代点x)和计算精度e>0;2)令矩阵B1=E,计算g1=Vf(x1),置k=13)构造选代方向d=-Bk4)从迭代点x)出发,沿方向d作一维搜素,确定步长t,使f(x“+td)=minf(x+td),再令x=r“+td‘,计算g+1=Vf(x+1);5)若‖g+1l