吡硫醇聚乙二醇前体药物含量测定

2010年6月第12卷第3期湖北中医学院学报June 2010, Vol 12. No. 3Journal of Hubei University of Chinese Medicine29吡硫醇聚乙二醇前体药物含量测定蔡波涛',王红2,薛大权2,张围字2(1.湖北中医学院药学院20级硕士研究生湖北武汉430065;2.湖北中医学院药学院湖北武汉430065摘要:目的摸索吡硫醇聚乙二醇前药中吡硫醇的含量测定方法。方法以吡硫醇为对照品,用紫外分光光度计对其含量进行了初步测定,测定波长为314m。结果吡硫醇浓度在288-23.02w/mL范围内线性关系良好,相关系数为0.999;含量测定回收率为99.49%,RSD为115%(n=9)。结论采用紫外分光光度法测定吡硫醇聚乙二醇前药中吡硫醇含量的方法简便可行。关键词:吡硫醇;单甲氧基聚乙二醇;前药;紫外分光光度法;含量测定中图分类号:R944.1文献标识码:A文章编号:1008-987X(2010)03-0029-02Determination of Pyritinol in Pyritinol PEG ProdrugsCAl Botao, WANG Hong, XUE Daquan, ZHANG WeiyuCollege of Pharmacy, Hubei University of Chinese Medicine, Wuhan 430065, China)Abstract: Objective To explore the content determination of pyritinol in pyritinol PEG prodrugs. Methods Determined the pyritinolin pyritinol PEG prodrug by UV-spectrophotometry using pyritinol as comparison sample. Wavelength: 314nm. Results The content of thepyritinol solution showed a better linear relationship with the absorbance in the range of 2. 88-23 02 uy/mL, Correlation coefficient was0. 9999: The recovery rate was 99. 49% and the relative standard deviation was 1. 15%(n=9). Conclusion The method of determination isKeyword: Pyritinol; Methoxy polyethyleneglycol; Prodrugs; Ultraviolet spectrophotometry: Content determination吡硫醇主要用于治疗阿尔兹海默病、脑血管疾患性痴呆脑震荡或脑外伤后遗症、脑炎及脑膜炎后遗症等伴随的头晕胀痛、失眠、记忆力减退、注意力不集中、情绪变化等症状。临床主要用其盐酸盐,分子式为C1H2N2O4S2·2HQ·H2O。但该药对血管黏膜有刺激作用,易发生注射部位血管肿胀、疼痛、呈青紫色树枝状及注射部位乃至整个上肢皮肤水肿发硬、痒痛等不良反应。该药在临床应用过程中因其半衰期(t2)短口服给药1天3次,很不方便,而其静脉滴注时,对血管有很强图1吡硫醇聚乙二醇前药结构式的刺激作用产生疼痛病人难以耐受。笔者采用单甲氧基聚乙1材料二醇与吡硫醇合成前体药物1。通过对目标化合物的体外降11仅器解试验和刺激性试验的初步研究,显示出一定的缓释效果和岛津紫外可见分光光度计Uv-1700; METTLER TOLEDO对注射部位及血管的刺激性有显著减小的作用。笔者在参照电子天平(m00d-01mg):KQ-250B型超声波清洗器(昆文献"的基础上进行改进,采用紫外分光光度法对吡硫醇山市超声仪器有限公司)聚乙二醇合成的前体药物(见图1)含量测定进行了方法学考1.2试药单甲氧基聚乙二醇前药(本实验室自制,批号:20080701,基金项目:湖北省自然科学基金资助课题(2007ABA213)。作者简介蔡波涛(1980-),男湖北中医学院药学院200级硬士研究生,E-mal; caibaotao163.cm通讯作者:王红,女教授研究方向:新药研究电话:13607160931,E一mnl:wanghonghbs2@yaho.com.cn湖北中医学院学报2010年第12卷第3期20080702,20080703);吡硫醇对照品(含量:985%,水分:由于吡硫醇结构中含有两个醇羟基和两个酚羟基(见图1),不0.17%,批号:080519,上海新云化工有限公司提供);氢氧化钠、可能是某一单一的化合物而是以吡硫醇一端醇羟基修饰为主盐酸、磷酸二氢钾均为分析纯的一类前药他们的共同特点都是在吡硫醇的结构中以酯键的2方法与结果形式引入了mPEG,紫外最大吸收波长几乎在同一位置。另外,2.1对照品溶液的制备考虑到吡硫醇分子的紫外吸收来源于其分子中的共轭结构,吡精密称取吡硫醇对照品(批号:080519)14.63mg(折算成硫醇聚乙二醇前药结构中的其他结构如mPEG在测定范围内不含吡硫醇14.39mg),置100mL容量瓶中,加0.1mo/ L NaOH溶会产生紫外吸收所以吡硫醇聚乙二醇前药在该波长下的吸收解,稀释至刻度可认为仅仅是由其中的吡硫醇共轭结构引起,吸收度大小与吡2.2供试品溶液的制备硫醇含量成正比。精密称取吡硫醇聚乙二醇前药适量置50mL容量瓶中,加3.2溶剂的选择0.1mo/ L NaOH稀释至刻度,得吡硫醇聚乙二醇前药样品溶液经过预实验的筛选,选取01moL的盐酸、0. Imol/L的2.3线性关系考察NaOH0.1m/L的pH72的磷酸盐缓冲液作为溶剂进行试验,按照21项下方法,制备吡硫醇对照品溶液,分别精密取其中以Q.1mlL/L的盐酸和0.1molL、pH7.2的磷酸盐缓冲液作05、1.0、2.0、3.04.0m至25m容量瓶中,用0.1 mol/L NaOH为溶剂,吡硫醇和吡硫醇聚乙二醇前药在200mm-400mm均有最稀释至刻度,分别用紫外分光光度计在314mm波长处测定吸收大吸收,且吡硫醇聚乙二醇前药的最大吸收波长相对于吡硫醇发度以吸收度对吡硫醇浓度线性回归,得回归方程为:A=生了红移。而以0.1mo/L的NaOH作为溶剂,吡硫醇和吡硫醇0.0419c+0.0057,r=0.99结果表明,吡硫醇测定浓度在聚乙二醇前药在同一波长处有最大吸收并且该溶剂也不会影响2.88-23.02μg/mL范围内线性关系良好。吡硫醇的基本结构,所以选取0.1m/ L NaOH作为溶剂。2.4精密度试验3.3波长的选择将23项下“线性关系的考察”中的中间浓度溶液连续测称取吡硫醇和吡硫醇聚乙二醇前药用0.1moL的NaC定5次,记录吸收度(A),相对标准偏差(RSD)为024%,结果配成一定浓度的溶液,于200m-400mm紫外扫描,吡硫醇和吡表明该仪器的精密度良好。硫醇聚乙二醇前药均在313.6nm波长处有最大吸收,因此选取2.5稳定性试验检测波长为314nm按22项下方法制备供试品溶液(批号:20080702),室温保3.4结论存每隔2h测定1次吸收度,RSD为056%。结果表明:室温采用紫外分光光度法测定吡硫醇聚乙二醇前药中吡硫醇条件下,样品溶液在&h内保持稳定含量的方法简便可行2.6重现性试验参考文献取同一批样品(批号:20080702)5份,按22项下方法制备[1]李新芳古丽巴新,静脉滴注盐酸吡硫醇氯化钠注射液引起的静供试品溶液测定吸收度,计算含量,RSD为0.83%,表明本方脉炎[J]中国现代应用药学杂志,2006,23(2):173法重现性良好[2]孟繁娜唐星PH值对盐酸吡硫醇水溶液稳定性的影响[J].中2.7加样回收率试验国医院药学杂志,2007,27(3):400-402271对照品溶液的制备精密称取10.18m吡硫醇对照品,折【3】张健,盐酸吡硫摩药理作用与临床应用[].中国热带医学,算成含吡硫醇10.01mg,置100mL容量瓶中,用0.lmo/ L NaOH2005,5(2):394-395溶解后稀释至刻度,得0.1001mg/mL的吡硫醇对照品溶液[4]马琪林,吡硫醇的药理和临床应用研究进展[].国外医学药学2.7.2回收率试验:精密称取吡硫醇聚乙二醇前药置50mL容分册,1992,19(5):278-280[5]王俊裴元英.用聚乙二醇修饰大分子药物的研究进展[J].中国量瓶中,分别加入对照品溶液2550、75mL,加0.1m/ L NaOH医药工业杂志,200435(11):696-701稀释至刻度按紫外分光光度法测定吸收度。计算吡硫醇的含(6]陈涛,王进佛江游,等,聚乙二醇前体药物[.世界最新医学信量得出回收率。结果:平均回收率为949%,RSD为1.15%。息文摘,2003,2(5):806-8102.8样品含量测定[7] Doucet J, Cao ZH, MacLaren LA, et al Modifecation of xenoantigen on按22项下方法制备供试品溶液(批号:20080701porcine erythrocytes for zenotransfrion[J]. Surgery, 2004, 135(2):20080702、20080703),进行测定,3批样品含量结果分别为178-186.489%4.52%、4.50%。[8]张剑锋魏东芝周雄等甲氨蝶呤-聚乙二醇偶联物的合成及3讨论其体外抗肿瘤活性[门]药学学报,2007,42(6):607-6103.1方法的选择[9]中国药典二部[S]2005吡硫醇药物中具有大量共轭结构体系,在紫外区有强吸收稿日期:200-09-10编辑:郑晓屏收我们采用单甲氧基聚乙二醇(mPEG)修饰吡硫醇后得前药