灯盏乙素聚乙二醇前药的合成

综述，中外健康文摘2011年11月第8卷第41期World Health Digest Medial Periodieal(AIA). Allergy, 2002,57: 632-635.2007，356(20): 2097- 2098.[5] Nelson HS，Rosloniec DM，McCall LI, et al.[15] Deykin A, Wechsler ME， Boushey HA， etComparative performance of five commercial prick skin al. Combination therapy With a long- -acting β一est devices. J Allergy Clin Immunol， 1993,92 (5) :agonist and a leukotriene antagonist in moderate750- -756.asthma.Am J Respir Crit Care Med, 2007， 175(3):[6] Chan EY ,Dundas I, Bridge PD, et al. Skin-228- -234.prick testing as a diagnostic aid for childhood[16] Irvin CG， Kaminsky DA，Anthonisen NR ,asthma. Pediatric Pulmonology, 2005， 39(4): 558- -562. et al. Clinical trial of low-dose theopylline an[7] Eriksson NE. Allergy screening with montelukast in patients with poorly controlled asthma.Phadiatop and CAP Phadiatop combination with a Am J Respir Crit Care Med ，2007,175(3): 235- -242.questionnaire in adults with asthma and rhinitis.[17] Khoshoo V，Haydel R. 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N Engl J Med， 85-91.综合医学灯盏乙素聚乙二醇前药的合成李秀芳杜晓红 云彪 (北方重工集团医院内蒙古包头 014030)[中图分类号] R96 [文献标识码] A [文章编号] 1672-5085 (2011) 41-0464-02[摘要]目的合成黄酮类化合物灯盏乙素聚乙二醇前药。方法以聚乙二醇6000为原料,与琥珀酸酐反应后再与N-羟基琥珀酰亚胺缩合得到活泼酯,最后与灯盏乙素反应得到目标化合物。结果用红外光谱对其结构进行了表征， 与预期结果相一致。结论高分子前药水溶性大大提高,为延长药物体内半衰期及提高生物利用度提供了 可能。[关键词]灯盏乙素聚乙二醇 水溶性研 究灯盏花素是从灯盏花经醇提后的一-类总黄酮,其主要包括COOH灯盏乙素和灯盏甲素,灯盏乙素是其主要活性成分，结构见图1。黄芩素甘(scutellarin,又名灯盏乙素、野黄芩苷)临床主要用于治疗脑I血n栓形成及脑栓死等所致完全性及不完全性瘫痪。K OH- -OH同时对冠心病、高黏滞血症、白斑癌变等疾病也有- -定疗效"OH"。但是灯盏乙素水溶性差,水中溶解度仅为0.16mg●mL-I5OH HO脂溶性差，Beagle犬 口服绝对生物利用度仅(0.40+0.19)%),OH 0而家犬静注消除半衰期短,为(52土29)min",其理化性质和体内行为限制了其临床应用。人体消化道对灯盏乙素等黄酮类化合图1物吸收差的问题通过制剂手段均难以奏效或仅略微改善。据报目标化合物的设计道，目前国外提高溶解度的首选方法是对化合物进行化学修饰，利用灯盏乙素上面”的中国煤化工相，制得而制剂技术是最后的选择图,因此我们通过尝试对灯盏乙素进聚 乙二醇修饰的灯盏物和灯盏乙行聚乙二醇化的化学结构修饰,希望利用接入大分子的水溶性素的 水溶性。TYHCNMHG聚乙二醇改善其理化性质,提高其口服吸收。.2目 标化合物的合成路线-464-中外健康文摘2011年11月第8卷第41期World Health Digest Medical Periodieal, 综合医学乙氧基单元中醚的C-O伸缩振动吸收峰。如图2所示:上方所示为聚乙二醇6000琥珀酸酯的红外图，PEG(OH)2-一PEG(OCOCH2CH2COOH)2DCC，DMAP下方所示为目标化合物的红外图。由图中可看出在1600和1750左右的峰位均出现了加强，证明灯盏乙素的衍生物已经形成。PEG(OCoC H2CH.COO灯盏乙素PECOCOCH.CH.o- R)rDMAPCOOHoOH里OH HCOH o3实验部分5000 3500~ 3000 2500 2000 1500 1000 560~ 73.I主要仪器及试剂x AxIis Tile .灯盏乙素(95%)购自云南玉溪万方药业;P EG-6000;丁二图2 .俊酐、二环己基碳二亚胺(DCC)、对二甲氨基吡啶(DMAP).讨论N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)均购于国药集团化学试剂有限公6.1在合成PEG- -DA时，原料- -般均含少量的水，而水的司，其余试剂均为分析纯;显微熔点仪、层析柱、柱层析硅存 在会产生副反应，因此反应前- -般加入甲苯，共沸除水，反应胶; IR (岛津FT-IR- -8400S)完毕后的分离十分简单，因为PEG-DA在碱性条件下，很容易从3.2实验步骤!]有机相进入水相，而在酸性条件下，又可以从水相被萃取到有机3.2.1聚乙二醇6000琥 珀酸(PEG-DA)的合成相，因此可通过氯仿将产物从饱和溶液NaHCO中萃出。30.0g(0.005mol)聚乙二醇(P EG6000)溶于100ml甲苯,共6.2在首次萃取过程中，由于反应体系中仍然存在没有沸除水,蒸出60~70ml甲苯后自然降温至室温,加入100ml氯完全反应的聚乙二二醇，而聚乙二醇又是很好的乳化剂，故当水仿、2.5g(0.025mol)丁二酸酐、1ml吡啶,于60C左右回流反应相 与油相混合并振摇时，容易发生乳化，因此在大量萃取时要48h,反应产物减压蒸发至干,残余物溶于50ml饱和NaHCOz水避 免猛烈振摇。如果碰到乳化现象，可将其放置较长时间并不溶液,过滤,滤液用浓盐酸酸化,氯仿萃取(3X5m1),合并的氯仿时旋转，根据液液萃取原理，一般萃取3-4次即可达到有效分液用水洗涤(3X 25m1),无水Na2SO干燥,除去干燥剂后将滤液离浓缩，加入大量乙醚沉淀出产物,过滤得白色固体,即中间体聚参考文献乙二醇-二酸(PEG-DA),真空干燥至恒量。产物质量27.5 g,[1]HuxM，ZhouMM，ZengFD.产率88.7%,熔点54.0-55.5C。Neuroprotective effects of scutellarin on rat neuronal3.2.2聚乙二醇6000琥珀酸活泼酯(PEG-NHS)的合成damage induced by cerebral ischemia/ reperfusion [J]把15.5 g(0.0025mol)P EG-DA溶于50m1二氯甲烷,降温Acta Pharmacol Sin, 2005, 26(12): 1454- 1459.至0~ 5C ,加入1.04g(0.005mol)二环己基碳二亚胺(DCC)和[2] Zhao Q. The effects of breviscapin on AT-II0.602g(0.005mo1)N-羟基丁二酰亚胺(NH S)溶于50mlN,N-二activity, tPA and PAI in dogs during acute myocardial甲基甲酰胺(DMF)的溶液，自然升温至室温,反应24h,反应产物ischemia [].Acta Univ Med Second Shanghai(. 上海第二医过滤，滤液熊去二氯甲烷，减压除DMF ,残余物加20ml二氯甲科大学学报), 1996，16(): 26-28.烷溶解,再过滤,滤液倾入过量的干燥乙醚中沉淀出产物，滤出[3] Zhou Z T，Zhang S L，Hua L,et al. Study of产品,真空干燥,所得白色固体即聚乙二醇-二酸-活化酯(PEG- Resisting leukoplakia canceration and angiogenesis 0DA-NHS).产物质量14.9g,产率93.2%,熔点52.5- 54.0C。Herba Erigerontis[J].Shanghai J Stomatol( 上海口腔医学),3.2.3目标化合物的合成2000,， 9(2):110-113.称取干燥的灯盏乙素(3.3g, 7.2mmol)，和DMAP(0.3[4] Liu H, Yang x, Zhou L,et al. Study on effectsg,2.4mmol)溶于10mL干燥DMF中,投入50mL茄形瓶中。另称of scutellarin on scavenging reactive oxygen [J].J Chin取PEG-NHS(12.0g. , 2mmol)溶解在15mL干燥DMF中,滴加入Med Mater(中药材)， 2002, 25(7): 491-493.反应液,30min滴完,升温至50C,搅拌下反应24h。反应完毕减[5] Liu H，Yang X，Tang R,et al. Effect of压蒸去溶剂，残余物倾入30mL水中,过滤,滤液用氯仿10 mL萃scutellarin on nitricoxide production in early stages取3次,合并氯仿层,分别用1 mol.L~ 盐酸、水各洗2次。无水of neuron damage induced by hydrogen peroxide []Na2SO干燥过夜。蒸去氯仿,异丙醇重结晶,得粗品淡黄色粉Pharmacol Res, 2005, 51(3): 205-210.末,经硅胶柱层析分离(洗脱剂: 二氯甲烷:甲醇8: 1)得到[6] Wang Z Y. Inhibitory effects of new-浅黄色固体2.2g,产率: 57.9%,mp 55- -57C。breviscapine on throm- -bosisin vivo[J].J Chin4实验结果Integ , Med(中西医结合学报), 1989, 9(1): 26-28成功合成了目标化合物，通过红外光谱对比以及相关物[7] Yang X F，He W，Lu W H,et al. Effects里、化学方法对合成的化合物的结构进行了验证，与预期结果 of scutellarin on liver function after brain ischemia/相一致。reperfusion in rats [J]. Acta Pharmacol Sin( 中国药理学报),5 图谱解析2003，24(11): 1118-1124.IR:3433.7为-OH伸缩振动吸收峰，2886.8为甲基的[8]卡米尔.乔治●维尔稳特(W ermuth).创新药物化学[M].C-H的伸缩振动吸收峰，1737.8. 1647.5为酯羰基C=O伸缩广 州:广东世界图书出中国煤化工振动吸收峰，1512.9为苯环骨 架伸缩振动(vc=c) 吸收峰，[9] 冯霞，梁世牙CNMH G杉醇给药系1467.5为亚甲基的剪式振动吸收峰，1148.5为聚乙 二醇中重复统的制 备与抗癌活性[5.忙L子报.2U0,04(2/:Lu9一465-