环肽合成进展

第14卷第2期化学进展Vol.14 No. 22002年3月PROGRESS IN CHEMISTRYMar.，2002环肽合成进展武振羽张韫宏(北京理工大学化工与材料学院北京100081) .王辉马奉奇(河北省化工研究院石 家庄050031 )摘要环肽由于其稳定的结构特性在生物模拟、药物设计、纳米与分子器件、生物传感器以及催化剂等方面起着越来越重要的作用。本文介绍了近年来环肽化合物的合成及其应用的--些进展。关键词环肽合成策略 固相合成 液相合成 化合物库中图分类号: O621.3; Q516文献标识码: A文 章编号: 1005-281X(2002)02- -0113-08Research on Design and Synthesis of Cyclic PeptidesWu Zhenyu Zhang Yunhong(School of Chemical Engineering and Materials Science,Beijing Institute of Technology, Beijing 100081, China)Wang Hui Ma Fengqi(Hebei Institute of Chemical Engineering ，Shijiazhuang 050031, China)AbstractCyclic peptides are playing more and more important role in biological modeling ，pharmaceutical design， nano- and molecular devices， biological sensors and catalysts because of theirstable structural characteristics. The design, synthesis and applications of cyclic peptide compounds werediscussed in this article. .Key words .cyclic peptides; synthetic strategy; solid-phase synthesis; liquid-phase synthesis ;compounds library的预料,特别是使用-些特殊的方法得到某种指定80年代由于Merrifield固相合成方法的改进,结构的环肽时,人们甚至发现它在药物、纳米材料、促进了半自动、全自动多肽合成仪的发展,使得肽和生物离子通道及超分子自组装等领域有着极其广泛蛋白质的合成技术达到了一个高峰。到目前为止，的用途。但环肽复杂的结构使得有机化学家合成环人们已实现了由高达数百个氨基酸(或以上)组成的肽仍然需要运用熟练的技巧并花费大量的时间.线状多肽的合成,并且有着相当高的收率。随着对越即使是中等尺寸的环肽.要使收率达到50%以上并来越多的生命现象及蛋白质功能认识的深入,以及且纯度超过97%，依旧是-件挑战性的工作。对药物设计的前导化合物和各种功能材料需求的扩大,人们更加关注具有特殊形状和特殊性质的多肽中国煤化工合成的进展如环肽、变晶肽、肽样品库等。YHCNMHG用的环肽-般可以分为新的复杂的多肽化合物中,环肽无论从何种意两类:均环肽(homodetic cyclopeptide)和 杂环肽义上讲都可以说是最重要的一种。其特殊的结构以(heterodetic cyclopeptide)。理论.上讲,大多数形成及对酶降解的稳定性使得它的应用范围超出所有人肽键的方法都适用于肽环的闭合,然而实际上的环收稿: 2000年12月，收修改稿: 2001年4月●114●化学进展第14卷化反应仍然需要对以下问题进行特别的考虑:开链MBHA和Wang树脂，每个带N或C端基的NPY化合物或线肽闭合的难易程度,通常要由几种因素的四肽片段隔以不同的间隔群:6-氨基己酸、β丙氨综合起来决定;闭合环的大小、线状肽环二聚合化的酸或Ala-Aib。环化是在树脂上进行的, HOBT/DIC倾向以及环化是否是分子内反应等都是需要考虑的或HOBT/TBTU用于环的闭合。在30%的三氟乙问题;环中官能团的不同，使得合成的方法也不尽相醇中所作的CD光谱表明,3种环肽都呈1-和m-型同。但在涉及到每一个具体的合成步骤如各种官能β-扭转结构。类似的研究还有Ripka等人在1993年基团保护基的接入和脱落、二硫环闭合时的巯基氧所做的工作[10]。化以及肽的内酯或内酰胺化等方面,即使是涉及到对某些物质生化活性的抑制性也是环肽研究的复杂生化现象的很多杂环肽的合成，也仍有-定的工作之一。Hirano和Ono1I等对具有a淀粉酶区域经验可循-由逐步合成和片段组合两种合成途径抑制活性的环肽抑制剂tendamistat做了研究。构成的液相合成与固相合成，依旧是环肽合成的经Tendamistat是来自streptomyse tendae 的细胞外典方法。蛋白酶并显示了对猪胰蛋白酶(PPA)的强抑制作近几年环肽合成的发展使得涉及此领域的各个用。它有74个氨基酸长,带有两个分开的环状部分方面都有了飞速的发展，下面我们仅就环肽合成的(分别为 27和17个氨基酸长),用X射线晶体学和几个重要方面的进展进行讨论。NMR方法研究确定了它的3D结构。由Wiegand和1.天然存在产物的模拟、改性及片段合成Oconnell的工作得知抑制位区Ser17-Trp18-有关环肽的合成文献从50年代起就开始不断Argl9-Tyr20存在于小环部分[18213] ,因此,作者特别地增长,最初的研究当然是从对天然产物的了解起设计了有效的、小分子量的a淀粉酶抑制剂,合成了步。自然界中,环肽是普遍存在的,因此,对天然存在5个短的、在N端基和C端基Cys残基由二硫键架产物的分析、解读、模拟乃至改性仍然是环肽研究中桥的环肽。合成为手动的固相合成Fmoc方法,在支的主要工作之一。1995 年,Bodi52]对新的环状促黑链的保护基团分开和脱保护后,肽由RP- HPLC纯素(cyclic melanotropin)片段类似物的合成、生物活化并在醋酸铵溶液中(pH=8.0)进行空气氧化,从性及其构象作了研究。在模拟微囊藻(microcystin)而得到期望的产物。的环肽的合成方面,Taylor等人[3]做了比较完善的海洋天然产物的模拟合成中也有不少涉及到环工作。肽的合成。较新的报道有Sasaki等14]对涉及到生命中的某些生化现象时,有Velek4] microsclederomin A和B的合成。它是从深海硬皮对人体免疫球蛋白IGF I和IGF I的环九肽类似物马勃属(microscleroderma sp)中的海绵体中分离而的合成工作，以及Zhou[5]对在粗糙链孢霉来。这种23元的环六肽对多种真菌如botrotis .(neurospora crassa)中涉及到铁离子输运的一系列cinerea、candida albicans、 fusarium oxysporum 、小环肽(siderophores)的合成工作。前苏联的helminthosporium satirvum 以及pyricularia oryzaeAnokhina等0合成了胸腺血清因子(thymus serum .等具有令人感兴趣的抗菌活性,特别是在负载2.5factor)的活性片段环状类似物,并发现它们在治疗微克/盘的标准盘实验中显示了对白色念珠菌的成慢性细菌感染所引起的免疫系统紊乱时,显示了潜长有抑制作用，而其它的生物活性则不受影响。在的应用价值。此外,还有Fournie -Zaluski 等人使Microsclerodermin带有4个与众不同的氨基酸,其用固相肽合成(SPPS)方法,合成了人体逆病毒中之一为[2S ,3R,4S,5S,6S,11E]-3-氨基-6-甲基HIV-1的病毒粒子NCp-7的环状衍生物,并且用12-(4-甲氧基苯基)-2，4，5-三羟基十二-11-酸1H-NMR方法作了详细的构象研究叼。( AMMTD)。1994年，他们首先合成了蛋白质胶原方面,似已不再是热点,但Liko与AN中国煤化工IMTD的立体选择性合其合作者合成的环状胶原(cyeliccollagen)序列类成0HCN M H &用Sharpless不对称双似物[8]的工作,仍然让人称道。中等大小环肽合成的羟基及应0和Paterson的抗醛醇反应1]作为关键报道最近几年也有增多的趋势。Cabrele等人[凹合成步骤,有效地合成了其它几个氨基酸,也合成了吡咯了36个残基的肽激素神经肽NPY(neuropeptide烷酮等效物和(R)-3-羟基-4-氨基丁酸(GABOB)。Y)的三个环状娄似物。研究者采用的是固相合成的目前,合成D-Trp2-羧酸并将氨基酸偶合以建造起Fmoc策略,对负载树脂进行比较后选用了HMPB-microsclerodermin的全碳骨架正在接近完成。第2期武振羽等环肽合 成进展.●115●植物中提取的产物很多也涉及到环肽。国内-对尾(head-totail)环肽也是-种拮抗物。些人曾在中药里提取并合成了环寡肽。而环肽还可以作为某些蛋白和酶的抑制剂,则已cyclopsychotride (CPT)也是从一种热带植物是人所众知的。Domingo 合成了基于Bowman Birk(psychotria longipes )中分离出的,它同时也是自然活性区环的环肽混合物,可以筛选用作丝氨酸蛋白界中发现的最大的环肽之一。CPT有31个残基，酶(serine protease )的抑制剂31]。Akamatsu等[32]在end- to -end的环肽带有三个二硫键,并表现出对神1996年报道了对酪氨酸磷酸酶(tyrosine经紧张素(neurotension)受体粘接的抑制作用。Luphosphatase)具抑制性的环肽的合成。此外，和Tam[191发展了一种新的方法,用于没有活化和保Nomizu等53]在1994 年也合成了对蛋白酪氨酸激护步骤肽的正交环化。他们采用了三角网酶(protein tyrosine kinase)/SH2 相互作用有抑制(triangulation)策略进行了合成[19]。作为未保护的性的环肽。对合适的环肽进行脱甲苯磺酰化,也能够含有一个N"半胱氨酸和C“硫酯的线性前体肽,通得到血小板糖蛋白(platelet glycoprotein) I b/ lla过Bop- Gly- SCH2- CH2CO methylbenzhydryl- amine抑制剂[34]。(MBHA)树脂,最后用在Gly-3和Cys-1环化的受螯合也是环肽所具有的性质。Bailey35]对环肽阻区域所选的相应的C“和N°端基残基。两步二硫螯合剂作了设计与合成。由Palmer[36]合成的环状金键形成策略参考了Yang在1994年的工作[20]。整个属肽可以螯合过氧化歧化酶(superoxide :反应从粗肽到肽从树脂上的脱落可以在一个容器中dismutase )的铜-锌中心。反应,对于商业化生产十分有利。环肽最大的应用仍然是在医药上。大部分的抗2.具有特定设计目标的环肽合成菌素都与环肽有关,并且这方面新的研究成果仍在某些环肽具有-些特殊的性质,这使得它们能不断出现。已有不少的文献(如Rama Rao[103]对万够具有特殊的应用。以环RGD肽类似物为例,它们古霉素及相关环肽的论述)做了精彩评述,这里就不作为蛋白质受体拮抗物和抗凝血剂等方面的应用,再一一赘言。Wang537]利用“三甲基锁(trimethyl引起了许多研究人员的兴趣[21- -25]。 Pons 等在此方lock)”促进的内酯化反应合成了一个新的酯酶面合成了新的RGD两亲环肽(amphiphilic cyclic(esterase)敏感性环状肽前药系统。以色列耶路撒冷peptide)和新的RGD-模拟受阻的二酮哌嗪(DKP)的Chen和ItaiBab等[38]合成了成骨生长肽(OGP)类似物[80。由于在线性肽中RGD的序列不耐生物的环肽类似物，目标产物Alkrqgrtlygfgg是-个含降解及缺乏选择性,他们将此序列引入环状结构类14个氨基酸的内生肽(endogenous),被认作是在治似物中，环(Deg-Arg-Gly-Asp)上带有一个疗突发性骨折、牙龈疾病及骨质疏松症方面极有潜diazaethyleneylycol衍生物(其中Deg=力的药剂。合成中线性肽是由固相肽合成方法通过NHC,H,OC2H,NHCOC2HCO)，采用DKP合成，Boc 化学和标准的支链保护策略得到的,环化是在四步合成每步的收率均在70%-90%之间。线性肽0C高稀释态^下,用二苯基磷酰基叠氮化物作偶合前体是在溶液中用带有标准肽活化和保护的剂，带有Asp和Aib的肽使用Kaiser肟树脂,环化BocGlyOBn构成，BOP/DMF/DIEA用于BocArg的同时也伴随树脂的脱落,所得11种OGP粗品可(NO2), TrtDeg和ZAsp(Obu)Osu,环化完成是在很容易用RP- HPLC纯化。4mM的DMF中进行,用BOP/NaHCO3偶合,在还有一个非常值得一提的工作是HPLC纯化后的收率达40%。Berezhkovskiy与其同事(9]所做的可以预防1型糖除此之外,能够用作拮抗物的环肽仍有不少。尿病的MHC(major histocompatibility complex) ISchmidt等([2]通 过在含羟基色氨酸的环肽上,直接级衍生环肽疫苗的合成。所得的合成肽是通过形成进行含溴的生物模拟引入而得到了调钙蛋白拮抗尾中国煤化工成采用通常的Fmoc方物。Harris 设计并合成的环肽[28],可以作为Te-99法0.HCNMH(!用的环化树脂ekathiox标记的血纤维蛋白(fibrinogen)受体拮抗物而对血和空气氧化。使用过重的树脂时基本没有副反应,空栓症进行检测。Canas[29] 应用固相与液相、Boc与气氧化在pH=10、37-55C下进行,两小时完成。Fmoc正交保护结合,合成了环(D- Asp. Pro _D- Val-抗菌是环肽的一大功能。Kurokawa 等[t0]利 用Leu- D-Tr归力效匯得到环状内皮素(endothelin)拮一种新的肽偶合方法进行了echinocandinD的立体抗物。另外,Neugebauer等[30]用固相合成得到的头选择性全合成,得到了抗真菌环肽。加拿大的●116●化学进展第14卷Kondejewski, Masovd 等在1991 年合成了GS14分别带有二、三、四、五硫的环肽。Nefzi 等[0]以线肽环十四肽后[,以头对尾环肽gramicidin S(GS)作作原料合成了杂环化合物环脲和环硫脲。North[61]为新的肽抗菌素设计的基础,使GS14显示了高溶在面向环肽的合成研究中发展了带氨基酸的噻唑和血活性和两亲性。同时,他们又合成了具有低溶血活噻唑啉的简明合成方法,为其商业化生产铺平了道性的环状抗菌肽GS14K42.3。路。而Bertram 等[62]通过环齐聚合反应3.合成的方法、途径及策略(cyclooligomerisation)也合成出了带有环肽的新的环肽产物结构的复杂性使得不同的目标产物总噻唑类化合物。得用不同的方法和策略。将各种保护基和偶联方法在肽的合成手段上，Delforge-63]用于自动合成组合构成了肽合成的战术,同时在用片段组合成较的环肽.上还带有-支链尾,可以用来进行后续的化长肽链时,还涉及到环肽合成的策略。在头对尾学接枝。在Kates等所做的工作[64]中,烯丙基可自(head- to tail)环肽的合成中, Yang等[44]就在固相动脱除而用于连续流动的环肽和接枝肽的合成。法中用磺酰胺“安全拉手”连接,在环化的同时树脂合成策略上,使用Fmoc与半永久性保护基(包脱离而得到环肽。Alsinl45J在合成这种环肽时也采括Boc基)配套构成正交保护是经典合成方法。用了类似的赖氨酸支链固定方法。Chiara等在合成Dick[6s]专门论述了使用Fmoc策略进行的固相环肽含酪氨酸的环肽时.也用了类似的方法[46]。合成。在较为困难的一些环肽的合成中，含β甘氨酸的环肽合成上也有不少人的工作MeutermansSCo等通过引入一种新的光不稳定的辅引人注意。Saviano和Lombardi等人[47-50]在这方面助物，使用环收缩策略取得了成功。Reichwein 和做了一系列令人称赞的工作。他们合成了环-(Pro-Cornelis等[6]用环闭合置换(ring-closingPhe- Phe-β- Ala β Ala)、环- (L _Pro-L _Pro-L _Phe-B-metathesis)也较好地合成了环肽。在固相合成环肽Ala-B-Ala)β-环五肽,以及环(L _Pro-B- Ala-L-Pro-时,Kates应用了三维正交策略并加以发展68]。美国β-Ala)、环-(β-Ala-L-Pro B-Ala-L-Val)Y-环四肽,内什维尔的Tam在肽合成中引入一个新的BL并用单晶X射线作了表征。(block ligation) 途径,在水溶液中用末保护的肽片用含胱氨酸并带有金刚烷(adamantane)的环段通过酰胺键来进行肽的合成，由于它独有的化学肽cyclo(Adm -cyst)可以做成双螺旋的结构，另外,选择性,文章作者以这条途径作正交偶合进行了一具有发夹式(hairpin)结构带有降冰片烯的的环肽，系列合成[69- -73], 并在最近对这种方法在肽、肽仿生从设计.合成、构象及在膜离子通道的用途,这一系物、蛋白质方面的合成做了系统的评述[74]。Hruby列的成果都是出于Darshan等人的杰出工作51.52]。和Wilke等[75]也在固相载体上合成了具有生物活N-骨架环肽结构单元上,Muller和其他几个性的环肽和二环肽如环状CCK-5类似物等。这种肽人[53--50]对被保护的Na-(w氨基烷基)氨基酸、Na-的合成是在半自动合成仪。上进行的,固相载体为(-羧基烷基)氨基酸进行了合成;通过对天然氨基MBHA树脂,Boc保护的氨基酸偶合时所用试剂酸的还原性烷基化反应得到了保护的N(官能化的DIC/HOBT/DIEA,经RP-HPLC纯化得到目标产烷基)氨基酸;合成保护的N-(w-硫代亚烷基)氨基物。类似的还有Amblard所做的工作[76]。酸及N-(w-氨基亚烷基)氨基酸并将其引入二肽单合成设计方面值得一提的还有Donowaki和元。此项工作的时间从1992年一直持续到了1997Ishida等为离子通道所做的环肽设计与合成77.78]。以此策略,他们合成了带有胆酸盐、长的酰基链或长二肽作为结构单元可以赋予环肽很多新的性的肽链的环肽,能够插入到双层膜中并起着离子通质,已有很多人将注意力集中在此领域。Schumann道的作用。带胆酸盐的环肽收率为11%,带长肽链等5叩合成了不同类型的带N和C端基精氨酸的二中国煤化工肽结构单元用于骨架环肽的组装。Muller[8]等 为了类似的目的也合成了具有N羧烷基和N氨烷基官MCH.CNMHG在台成万法札束略中,最值得称颂的还是将组能化的二肽单元。预计这方面还会不断有新的研究合化学引入到肽的合成中,从而使多肽合成发生了成果。划时代的变化。线肽通常由L-氨基酸组成,其较低杂环肤亮竅?除了上面所提的对某些自然存在的口服利用率和酶的高降解性使得它作为药物的应的产物的模拟改性外,Erlanson与其同事[59]合成了用开发受到很大的局限。而环肽对于酶的降解高稳第2期武振羽等环肽合 成进展.●117●定性、受环限制所导致的低柔韧性,提高了它对各种内皮素受体有高亲和性的最优残基在不同位置依次受体分子的粘接亲和力。组合化学的引入使得人们为L Pro.D-Val.L-Leu和D-Asp,从而得到如下结可以在较短时间内合成大量的化合物。环肽化合物构:环-(L Pro- D-Val-L-Leu-D-Trp-D-Asp),印证.样品库，也因其具有期望中的药物发展所需性质样了已知活性内皮素拮抗剂BQ-123。品库的前导识别的特点,而成为药物输运研究中引同样借助上述策略,作者对合成步骤优化后,采人注意的目标[79- -81]。用支链附着(side chain attachment)方法,已能合几种已较为熟悉的在固相载体上通过内酰胺化成.表征、解释小到216大到7700个组分的环肽样或二硫架桥肽环化的方法,同时提供了环肽样品库品库,收率为35%- 60%[88. 89]。合成所必需的方法。Bradshaw等人合成了一个带有5.合成中所用试剂二硫桥环的环肽样品库。它与树脂珠共价相连以便合成方法的不同使得所用的试剂也有所不同。于进-步的筛选试验。这个环肽库带有CXXXXXC尽管目前现有的试剂已基本能够满足需要，但性能序列并有19*个独立的肽。Fassina等也用类似的途更佳的各种合成试剂仍在不断研究。目前来看,以研径合成了二聚肽样品库从Fmoc-Lys(e Fmoc)-究为目的而制备少量环肽仍以固相合成占优,故此Gly-树脂开始。在Kramer等[82的文献里,则描述了方面的报道也占多。Alsina等[0.91将活性碳酸树脂不同结构类型的组合肽样品库在纤维素膜载体上的用在醇肽和环肽的合成中,得到了很理想的结果。合成。Nishino[2]1使用肟树脂合成了带有a氨基辛二酸的变换肽链序列从N→C到C→N的固相载体的环肽。技术由Holmes等[83]发表。在这样的样品库中,N端但对使用固体树脂论述得较为详细的是基被环合到载体上并最终将C端基固定在载体上Mihara和Nishino[53的文章。他们应用4-硝基二苯的键开裂而形成C端基暴露的样品库。另一个不同酮肟树脂,提出了长链肽的片段合成和缩合策略,介的合成途径用于环肽模板样品库中,这样的肽模板绍了各种起始氨基酸、偶合试剂和保护基团。现在被较先引入化学多样性。应用TASP (templateKaiser树脂已越来越多地用于从头设计蛋白质的assembled synthetic protein) 概念. Peng[84通过在de novo design与合成,作者对近年来基于肟树脂固相合成并在溶液中环化,完成了一系列环和二环的肽合成进展作了详细综述。十肽模板的合成并对产物加以NMR构象研究。较为重要的还有带有C-a硫酯的肽用于蛋白、Either等人[8]在环肽模板上合成的组合样品库应环 肽和肽树聚合物(peptidyl dendrimers )的溶液合用的则是Houghten首先介绍的发明一位置扫描成。在Kaljuste和Tam[94]所发现的新方法中,固相法(positional scanning format),使用固相合成和4载体上可用金属离子协助酰胺化。在N端基保护基:个正交保护基团(Fmoc、Boc.Dde、Oall),环肽模板除去后,在二氯甲烷中加入三氟乙酸银,随后加入二由3个赖氨酸残基和1个谷氨酸残基组成。化学多异丙基乙胺,中和反应液,加入NaCl将银离子沉样性是由赖氨酸残基上的ε氨基通过10个羧酸外淀,脱掉树脂的肽用HPLC纯化,得到六肽环-(Gly-加20个蛋白氨基酸进行树脂上的酰化作用引入的。Thr (Bzl)- Phe- Leu-Tyr (2, 6- dichloro- Bzl )-Ala)，Sila和Mutter[86]应用TASC ( template-assembledend-totail环化在硫酯树脂上进行很快,完成很简sidechains)用环肽作为结构要素,氨基酸通过化学.单,带有各种胺的树脂的脱除率为91%-98%。这选择性络合(chemselective ligation)而组装。-方法现在还用于内酯和内酰胺的肽样品库的合用位置扫描法还可以为寻找内皮素拮抗剂而制成[95]。备环五肽的样品库(含82 994个独立肽)187]。作者把在固相合成环肽时，树脂本体与被合成分子之D-天冬氨酸作为羟甲基交联聚苯乙烯树脂珠的连间中国煤化工几年的文献里对此也有接点,用Boc保护氨基酸来建立样品库化合物。肽在DHCN M H c Yang的磺酰胺安全拉树脂上环化后用HF催化切下。合成用氨基酸是经手之外,Bak相Wang_*o.97I在研究阿片样肽的环选择的6种L及D-构型氨基酸。构造库时合成的每状前体药物时也使用了酰氧基烷氧基linker和苦马-步或使用12种氨基酸,或只用一种氨基酸。生成酸、苯丙酸linker。Bourne等对在树脂上环化时骨架的混合物测诫对内皮素受体的结合结果,从而定出linker用于Boc基肽合成做了较细致的研究[98]。他活性范围。对由每个系列活性化合物的解读表明,对们发展了一种新的4-烷氧基苯基衍生的linker,这●118●化学进展第14卷种连接策略可以提供-种通用的树脂上的环化路线[10] Ripka W C. Tetrahedron， 1993, 49(17): 3593并能避免在骨架linker上应用Fmoc化学而带来的[11] Hirano T, Ono s, Morita H, Yoshimara T, et al. PeptideScience- Present and Future. UK: Kluwer Academie二酮哌嗪的生成。Linker的制备是由芳基醚与4-羟Publishers，1999. 716基苯甲醛和溴戊酸反应得到的。[12] Wiegand G, EppO, HuberR. J. Mol. Biol., 1995, 247:其它试剂方面,Ehrlich等99]提出了通过新的)9偶合试剂进行的环肽合成，对几种偶合试剂[13] Oconnell J F，Bender R. Engel J w K -P, Scharf M，HAPyU、TAPiPU、 TBPiPU、 DPPA、 TBTU 、Wuthrich K. Eur. J. Biochem. ，1994， 220: 763TOPPiPU等做了比较。Rothe[100 在发表的论文里[14] Sasaki S, Hamada Y, Shiori T，Shimonishi Y (ed. ).Peptide Science- Present and Future. UK: Kluwer对保护基团用于中等大小环肽的合成作了论述。Academic Publishers, 1999. 519McMurray[10]在环肽的合成当中提出了使用Fmoc[15] Sasaki s, Hamada Y, Shioiri T. Tetrahedron Lett. ，1997.和键合剂4-(4- 羟甲基3- 甲氧基苯氧基)丁酸的方38: 3013法。Efron[102]则在他的研究中发现了碘代三氯硅烷[16] Sharpless K B, Amberg W, Bennan Y L, et al. J. Org.在环肽合成上的应用。Chem.，1992, 57: 2771Paterson I, Wallace D J，Velazquez s M. TetrahedronLett.，1994.35: 9083三、结束语[18] ZhangL. TamJP. J. Am. Chem. Soc.. 1997. 119: 2363环肽合成除了上述提到的之外,采用分子设计[19] Lu Y A. James P, Tam J P. Proe. 15th. Am. Pept.的方法还可将D和L-氨基酸交互相连而进行环肽Symp.，1997, 229纳米管的自组装,由Ghadiri等人[104]开创的工作在[20] Yang Y, Sweeney W V, Schneider K, Chait B T, et al.Protein Science, 1994, 3: 1267超分子学科和纳米材料学科上具有极大的应用前[21] ZhangLH. J. Org. Chem.. 1996, 61(15): 5180[22] Ivanov B. Bioconjugate Chemistry, 1995，6(3): 269目前,环肽合成的新技术、新方法仍在日新月异_23] Dechantsreiter M A. Mathae B，Jonczyk A. Peptides，地发展。随着人类基因组计划的完成和后基因组计1996， 24: 329划的实施,将会使人们对生命现象本质的认识进-[24] Harrs T D, et al. Bioorganic &. Medicinal Chemistry步加深,环肽的应用将会更加广泛。我国已有一些人Letters, 1996，6(17): 1741致力于此项研究，并有-批高水平的成果发表。国家[25] ChengS. J. Med. Chem., 1994，37(1): 1[26] Pons J F，Sov M，Lamaty F, et al. Proc. 15th. Am.也已将多肽(包括环肽)的研究列入了重点研究课Pept. Symp. (eds. TamJ P, KammayPT P), 1997, 176题。但总体上，我国仍然处于起步阶段。我们应该在[27] Schmidt U. Angew. Chem. ，1996, 35(12): 1336这方面集中更多的力量,并加强国际合作,使我们在[28] Harris T D. Bioorganie &. Medicinal Chemistry Letters.这方面的研究能够更快地赶上国际先进水平。1996，6(15): 1741[29] Canas M，Jondas G，Parente A，et al. Peptides, 1995，参考文献23: 293[30] Neugebauer w, Gratton J-P， Ihara M，et al. Peptides ，[1] Merrifield R B. Science, 1986， 232: 341; Schwyzer R,1996， 24: 677Sieber P. Helv. Chim. Acta, 1958. 41: 2186[31] Domingo G J. International Journal of Peptide and Protein[2] Bodi J，Radics L，Medzihradszky- Schweiger H，et al.Research, 1995， 46(1): 79Peptides, 1995. 23: 611[3] Taylor C. Bioorganie &. Medicinal Chemistry Letters,[32] Akamatsu M，Burke T R, Ye B, et al. Peptides, 1996，24: 1991996，6(17): 2107[4] Velek J, Barth T, Cerna V. Peptides. 1996, 24: 869[33] Nomizu M. Tetrahedron, 1994. 50(9): 2691[5] Zhou L W, Marzulf G A. Biochemistry, 1999， 38(14):[34] Zhang L. Tetrahedron Letters, 1994, 35(32): 5765433中国煤化Ilillan R. Peptides. 1996. 24:[6] Annkhina V V. Journal of General Chemistry ofthe U. S.MHCNMHGs. R. 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