米氮平的合成进展

化工中间体.24.Chemical Intermediate2008年第12期医药.农药.米氮平的合成进展张润虎1李爱军2郑孝英1(1.昆明冶金高等专科学校环境与化工学院,云南昆明60033;2.河北科技大学化学与制药工程学院石家庄050018)摘要:米氮平是一种具有双重作用机制的抗抑郁药,在疗效起效副作用等方面与经典三环类或第二代抗抑郁剂相比具有明显的优势,因此米氮平及其中间体的合成巳经成为该研兖领域的重要方向之一。本文主要综述了近几年来米氮平的合成方法的研究,对不同合成路线加以介绍。关键词:抗抑郁药;米氮平;合成方法;合成路线中圈分类号:TQ241.5 .文献标识码:A文章编号:1672- 8112008)12 0024-05米氮平(mirtazapine),化学名为1,2,3,4, 10,1N-甲基苯乙胺为中间体,(3)以N-(2-氯甲基)-4b一六氢-2-甲基吡嗪[2,1-a]吡啶并[2 ,3-c][21N-甲基-a-氯_β-苯乙胺为中间体。苯并氮杂草,如图1。白色结晶粉末，溶于乙醇和(11) 1-甲基-3-苯基哌嗪为中间体:氯仿。系由荷兰Organon 公司开发,并于1994年在[问1 H2N荷兰首次上市的全球首个NaSSA,是一种具有双8Ho重作用机制的抗抑郁药川,即去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能受体阻滞剂类抗抑郁药。1996年获得美国FDA认可，已在70多个国家临床使Hy KF DMF,用,在疗效、起效、副作用等方面与经典三环类或N20n第二代抗抑郁剂相比具有明显的优势。它可以特CHsOH. THF.N2异性阻断5~HT2和5-HT3受体,避免了像SSRIs,KOH HoodLAHe HOH2C5-HT和NE再摄取抑制剂(SNRIs)产生的不良反CHs应,且总体起效快，耐受性良好2。围2 1-甲基-3-苯基账嗪为中间体合成米氮平1966年,WRoderick等人同以苯基环氧乙烷为原料，经4步反应得到中间体2-苯基哌嗪,其中,首步反应需高压条件,总收率仅为7%-15%。1977年,van der Burgl)利用 1-甲基-3-苯基哌嗪围1米氯平为原料，与2-氯-3-氰基吡啶反应后经水解,还本文主要综述了近几年来米氮平的合成方法.原,闭环反应生成米氮平。的研究。按照中间体和原料的不同分为三类:(1)w Roderic 还提出以苯乙酸为原料,酯化后生.以1-甲基-3-苯基哌嗪为中间体,(2)以β-氯-成苯乙酸乙酯，与NBS反应生成a-溴苯乙酸乙酯,与之一映后应出由牛苦哌嗪。该产物可以直中国煤化工-3-苯基哌嗪。反作者简介:张润虎(1974- )男,讲师。立中MYHCNMH质;大量溶剂的处●通讯联系人理使成本增加。在合成中间体1-甲基-3-苯基哌嗪的过程第12期米氨平的合成进展.25.中,许多人做了大量改进。4-卞基-2-酮-3-苯基哌嗪经过甲基化，还原,氢化脱卞基得到1-甲基-3-苯基哌嗪。或者由1-甲CcL reluroCH,ONi CHyOH,基-4-卞基-2-酮-3-苯基哌嗪氢化脱卞基，还原口得到1-甲基-3-苯基哌嗪。方法2在甲基化反应02THF.mLuXot上比方法1更容易进行，因为酰胺上的氮比较容.图3苯乙酸为原料合成1-甲基-3-苯基哌嗪易引入甲基。1990年,L Lafon.5)用 1-苯基-1,2-二酮为原料(-R为-H或1~2个碳原子的甲基)与乙二胺2CHJ.DMF.938%6N( 210157N.反应生成2-苯基二氢吡嗪,产物在还原剂LiAIH46 CHyfeflu.n.3 eB%CH或NaBH4存在下发生还原反应得到2-苯基哌嗪,再进行烷基化反应引入甲基。该路线收率很低,只心了有6%。2002 年,S Sebastianl6)用-R 为-0C2H5的酯与甲基取代的乙二胺反应,只需两步反应,缩短圉6苯乙酸为原料合成1-甲基-3-苯基哌嗪(方法1)了反应路线。两步产率分别为48%和60.5%。LIAH4elux12h.refuz,20hHd.,dropwise. $tr,hou5.5.9.53%*圉4 1-苯基-1,2-二酮为原料合成1-甲基-3-苯基哌图7苯乙酸为原料合成1-甲基-3-苯基哌嗪(方法2)1998年,H J Shue等人[1另辟路线,利用现H Otani!01针对溴代反应,以扁桃酸为原料,有哌嗪环,引入苯环。用2-氯哌嗪与芳基格氏试经过酯化,氯代生成a-氯苯乙酸乙酯,再经胺解、剂反应,然后在催化剂的存在下,进行还原氢化反氨基保护、还原、甲基化及氢化脱苄基等5步反应应,生成2-苯基哌嗪。其中格氏反应收率较低,仅制得1-甲基-3-苯基哌嗪。扁桃酸的a位羟基用为39%,而且所需催化剂价格较贵。SOCl2氯代,比使用NBS更经济。Mnyrogenaton9HHe soa,qDCaHs久。。CH:C0OPd39%THFHaI團5 2-氯哌嗪为原料合成1-甲基-3-苯基哌嗪围8扁桃酸为原料合成1-甲基-3-苯基崛嗪但是以上路线在甲基化反应上均存在缺陷:2002年,CMaedal"以N-甲基乙醇胺和环氧由于哌嗪上的2个N原子化学活性差别不大,不苯乙烷为 原料,经缩和,氯化,闭环反应合成1-甲可避免的生成N,N-二甲基化产物如1,4-二甲基-3-苯基哌嗪,该路线是对W Roderic 路线的改基-2-苯基哌嗪等杂质和2-苯基哌嗪,1-甲基-进,减少了反应步骤,比W Roderic 路线提高了收2-苯基哌嗪等异构体,使反应产率降低。率,并且无须高价的催化剂。但是苯基环氧乙烷与为克服这个缺点，很多人在W Roderic 的基N-甲基乙醇胺反应由于非选择性而生成异构体,础上，在4位引入保护基的方法对该路线进行改会对产率造成一定的影响。进。主要方法有两种。方法1:BS Guol8l等人用卞2005年,B DolitzkyI2l在此基础 上改进了闭环基溴保护2-酮苯基哌嗪上的氨基,生成4-卞基-反应步骤,在缩和,氯化反应后,产物与对甲苯磺2-酮-3-苯基哌嗪，用LiAlH,还原生成4-卞基-酰胺|中国煤化工苯磺基,生成1-3-苯基哌嗪,引人甲基后在酸溶液中催化水解,去甲基YHCNMH C收率。保护得到1-甲基-3-苯基哌嗪。方法2:V Kc七Maeda助成的缺点,J Bosch iHanda'9)用卞基溴保护2-酮苯基哌嗪上的氨基,由LladolB等人用DL-a-苯基甘氨酸甲酯与甲基胺化工中间体.26.Chemical Intermediate2008年第12期反应生成2-氨基-2-苯基-(N-甲基)乙酰胺,然米氮平。该路线反应步骤较长,反应比较复杂,现后产物与酸反应发生酰胺化反应,所得产物2-氯在一般采用专利USP:4,062,848的方法进行改进乙酰胺-N_甲基-2-苯基乙酰胺发生环合反应,离合成。(2)以β-氯-N-甲基苯乙胺为中间体, 1981去基团-Cl在还原剂的存在下亲核取代反应,生年,J 0liviel以 β-氯苯丙酸乙酯为原料,将β-氯成哌嗪环,总收率68.2%。相对于其它路线,该路苯丙酸乙酯氨化,还原，得到中间体β-氯-N_甲线在闭环反应之前所采用的溶剂是水，避免了使基苯乙胺，中间体与2-氨基-3-羟甲 基吡啶反用有机溶剂,简化了对溶剂的处理问题，符合当代应,与氯乙烯生成哌嗪环，最后加人硫酸生成米氮绿色化学的发展方向。同时该路线也克服了生成平。(3)以N-(2-氯甲基)-N-甲基-a-氯-β-苯异构体的缺点,提高了收率。乙胺为中间体:cHcHcooe-aCHCHCONHCHga.CHCHNHCHsDMF ,0C3CH2OHHaH.DMF101201 ,75%NH1.romethane,HoMC圄9苯基环氧乙烷和N-甲基乙醇胺为原料合成1-甲pyndine,100C,60%Ha基-3-苯基哌嗪HSO4ai。al. omae,n4yDHFt4h50-60C,thNHt 20C.1.5h N i围12以β-氟-N-甲基苯乙胺为中间体合成米氨平圈10 DL-a -苯基甘氨酸甲酯为原料合成1-甲基-3-J Olivie 进一步提出以苯基环氧乙烷与甲胺苯基哌嗪发生开环反应生成N-甲基-a-苯基乙醇胺,再与.在由中间体1-甲基-3-苯基哌嗪合成米氮平环氧乙烷进行开环反应间接得到二醇化物,经氯的过程中:化后得到二氯化物N-(2-氯甲基)-N-甲基-a-van der Burg 41还提出了另外一种方法,1-氯-β_苯乙胺。(3-羧基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪上的羧中间体N-(2-氯甲基)-N-甲基-a-氯_β_苯基生成酰氯,闭环,还原得到米氮平。乙胺与2-氨基-3-氰基吡啶反应生成1-(3-氰基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪,被碱水解得ACSsM2.CS2到1-(3-羟基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪,H0OC4 codrelux,20.34%加人硫酸生成米氮平4。该路线所需反应温度较CHg°CHs高,时间长,碱的用量过多,这些严格的条件使得我们需要提纯目的产物和中和碱与浓缩大量溶CH在合成中间体N-(2-氯甲基)-N-甲基-a-图11中间体与2-氯-氰基吡啶反应合成米氮平氯-β-苯乙胺的过程中,C Maeda[11]用 苯乙烯氧为了利于处理得到固体,E lishi 等人将1-化为苯基环氧乙烷,再与N-甲基乙醇胺直接反应(3-氰基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪生成其生成N-(2-羟甲基)-N-甲基-a-羟基_β-苯乙.草酸盐，再水解得到1-(3-羧基吡啶基-2)-4-甲.胺,经氯化后得到二氯化物N-(2-氯甲基)-N-甲基-2-苯基-哌1.1。中国煤化工比前面的路线有所Anonym!5)还提出了以2-氯-3-硝基吡啶为原.减少CNMH(甲基乙醇胺反应由料的路线,2-氯-3-硝基吡啶与1-甲基~3-苯基于非远伴任四生成开例件,影啊产率。哌嗪反应后经还原,溴代,酰化,还原,环合,生成第12期米氟平的合成进展.27.perbenzoic acidHG-CHz平。该路线比较复杂,一般不会采用。纵观近几十年来米氮平的合成方法，主要是^g=c149-75%HOHCbbouteehranad以1-甲基-3-苯基哌嗪,β-氯-N-甲基苯乙胺和N-(2-氯甲基)-N-甲基-a-氯-β-苯乙胺为中间HoCHCI,SOCh体合成米氮平。其中主要方法应该是以1-甲基-3-苯基哌嗪为中间体的反应,该方法比较简单,产CHs率高，而且1-甲基-3-苯基哌嗪也是合成其他抗CxHyOHNKOH! THF.MHoHfH2SO抑郁药的重要中间体。其次,N-(2-氯甲基)-N-LAH4p%甲基-a-氯-β-苯乙胺为中间体合成米氮平,路线步骤更加缩减,是近年来新开发研究的反应路线,图13以N-(2-氯甲基)-N-甲基-a-氯-β-苯乙胺为中产率有待进一步提高。总之,米氮平与经典三环类间体合成米氮平或第二代抗抑郁剂相比具有明显的优势，一定会有很好的发展前景。PerbenzalcacidHoy~OH1 SOChHtolueneCHCh0C24hO455C.2hc-69-75%OH Ch参考文献:tr 80Cam[1] Wang L H, Yang G s, Cuo T R.. Chinese Joumal of NewDrue, 2002, 11(4).圄14苯乙烯为原料合成N-(2-氯甲基)-N-甲基-a-[2] 苏晖.国外医药一-合成药,生化药,制剂分册，2000, 21氟_β_苯乙胺(5): 290-293.由中间体N-(2-氯甲基)-N-甲基-a-氯-β-[3] W Roderick, H J Platte, C B Pllad. J. Med. Chem. .苯乙胺合成米氮平的过程中,C Singerl1]等 人对专1966， 9(2): 181-185.利USP:4,062,848进行改进,将中间体N-(2-氯甲[4] W 1 van der Burg. USP: 4,062,848. 1977.基)-N_甲基-a-氯-β_苯乙胺与2-氨基-3-羟甲[5] L Lafon. USP: 4,912,110, 1990.基吡啶反应形成哌嗪环,加入硫酸形成米氮平。使[6] s Sebastian, H V Patel, R Thennati et al. USP: 0,095.038反应步骤大大缩减。Al, 2002.[7] H J Shue, N Y Shih, D J Blyhin et al. WO: 08826,H42SO41998.t4n.5080心1hCHy [8] BS Guo,Y S Yang, R Y Ji. Chinese Chemical Lttere2003，14(4): 365 ~367.圉15中间体与2-氧-3-羟甲基吡啶反应合成米氮平[9] V K Handa, s R V N Divvela, s Meenakshisunderam USP:lishi E等人8还提出以2-氯-3-氰基吡啶和0.242,879 AI, 2004.2-氨基乙酸乙酯为起始原料的路线，经缩合,胺解,还原,缩合,环合,还原等七步反应得到米氮收稿日期:2008.10.15Development in the Synthesis of MirtazapineZhang Runhu' Li Aijur? Zheng Xiaoying'(1.Department of Environment & Chemnical Engineering, Kunming Metallurev College. Kunmine 650033, China;2. College of Chemical & Pharmaceutical Engineering, Hebei University中国煤化工hang 000.Chia)IYHCNMHGAbstract: Mirtazapine is an antidepressant with double function route， which haveremarkable advantage than TCAc and the second generation in curative effect contribution and side化工中间体.28.Chemical Intermediate2008年第12期effect, as a result that the synthesis of mirtazapine and its intermediate has been an importantorientation in the research field. Synthetic methods of mirtzapine were reviewed and diverse synthesisroutes were described.Keywords: antidepressant, mirtazapine, synthetic method, synthesis route天然橡胶行业两项新国家标准开始实施如煤炭多联产的综合解决方案。BP集团首席执行官唐熙华在签字仪式上指.来自全国橡胶与橡胶制品标准化技术委员会出:“真正具有世界水平的科学技术正在不断从中天然橡胶分技术委员会的消息，由该协会制定颁国的科研机构中涌现出来。在使这些创新技术走布的两项新国家标准GB/T8081-2008《天然生胶出实验室,进行商业化应用的过程中,清洁能源商技术分级橡胶(TSR)规格导则》和GB/T8082- -2008业化中心将在以本土的能源解决方案应对全球面《天然生胶标准橡胶包装、标志、贮存和运输》自临的挑战方面扮演重要角色。”2008年12月1日起开始实施。中科院副院长李静海表示,开发经济、高效利新颁布的GB/T8081-2008《天然生胶技术分用煤炭资源的商业化应用技术是中国所面临的巨级橡胶(TSR)规格导则》与过去标准相比,增加了大挑战之一。能源技术创新不仅对中国,而且对实全乳胶(SCRWF)、10号恒黏胶(SCR10CV)、20号恒现全球的能源安全和环境保护，推动全球的经济黏胶(SCR20CV)三个级别及其相应的性能要求,并发展具有重要意义。删去了50号胶(SCR50)级别及其相应的性能要求。农药行业将受益于退税率上调新颁布的CB/T8082-2008《天然生胶标准橡胶包装、标志、贮存和运输》与过去标准相比,主要11月17日,财政部、国家税务总局公布了今对标准橡胶的包装重量和规格做了调整:对于重年下半年第三次提高出口退税率所涉及商品的范量为33.3kg的胶包,规格定为长670mm宽330mm围和税率,在所调整的3770项商品清单中,农药高200mm;对于重量为35kg 的胶包，规格定为长的多种产品名列其中。业界普遍认为,出口退税率680mm宽340mm高200mm;原标准(重量为40kg+进一步上调和出口关税下调在增加农药行业收益0.2kg)可执行到2012年1月1日。的同时，将更有利于行业树立信心，维持稳定生产。将于12月1日开始执行的《财政部、国家税务中科院BP将共建清洁能源商业化中心总局关于提高劳动密集型产品等商品增值税出口.退税率的通知》中,明确了3770项提高出口退税11月26日,中国科学院和BP在北京签署清率商品的具体范围。洁能源商业化中心合资协议。双方将共同投资5中国农药工业协会秘书长孙叔宝近日表示,亿元，推进中国清洁能源技术的商业化进程。据此次上调出门退税率涉及到农药行业的20多项称,在完成中国政府的相关审批之后,清洁能源商千余种产品,除列人“双高”目录的产品外,几乎都业化中心合资公司将于2009年初成立,设在中国包括在内。记者在商品清单中看到,杀螨特、氯氧科学院上海浦东科技创新园区。中科院和BP在合磷、草甘膦等的退税率将由目前的5%提高到资公司中的持股比例为51:49。9%;三氯杀虫酯、灭螨醌、特乐酯的退税率将由目清洁能源商业化中心将凭借合作双方的技术前的5%提高到13%。孙叔宝表示,从此次大范围专长和经验，整合中国科学院所属研究所和其他上中国煤化工可以看出，国家中外研发机构开发的煤气化、煤液化、煤化工、联目的CHC NMH G'E衡农药产品淡旺合循环发电、碳捕获及封存、煤层气等单项清洁能季余职，衣到11业能物进付止币生产,对随后到来源技术，使其形成有竞争力的技术集成系统和诸的用药高峰将起到积极的保障供应作用。