喹赛多的合成工艺研究

中国兽药杂志2013,47(8):42-44薛克友喹赛多的合成工艺研究薛克友,袁宗辉2,张卫元,刘洁(1.武汉回盛生物科技有限公司,湖北省兽药工程技术研究中心,武汉430042;2.华中农业大学国家兽药残留基准实验室农业部食品安全评价重点开放实验室,武汉430070)[收稿日期】2013-04-16[文献标识码】IA[文章编号]1002-1280{2013)08-0042-03[中图分类号]s859.796[摘要]以苯并呋咱-N-氧化物和丙酮醛缩二甲醇为起始原料,N,N-二甲基甲酰胺为溶剂,吡略烷为催化剂,经过 Beirut反应得到喹嚶啉-1,4-二氧-2-甲醛缩二甲醇,喹嗯啉-1,4-二氧2-甲醛缩二甲醇在以甲醇为溶剂、浓盐酸为催化剂的条件下与氰乙酰肼反应生成喹赛多。终产物喹赛多经核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、质谱、红外光谱进行确证。总收率为55.8%[关键词]喹赛多;合成工艺研究;苯并吠咱-N-氧化物; Beirut反应The Synthesis Technologic Study of CyadoxXUE Ke-you, YUAN Zong-hui, ZHANG Wei-yuan, LIU Jie(l. Wuhan Husen Biotechnology Co, Lud, Hubei Province Veterinary Drug Engineering Research Center, Wuhan 430042, China2. National Reference Laboratory of Veterinary Drug Residues/MOA Key Laboratory of Food Safety EualuationHuazhong Agricultural University, Wuhan 430070, ChinaAbstract: 2-formylquinoxaline-1, 4-dioxide dimethylacetal was obtained by benzofuroxan-N-oxide andpyruvaldehyde dimethylacetal which were dissolved in N, N-dimethyl formamide and pyrrolidine was usedcatalyzer. 2-formylquinoxaline-1, 4-dioxide dimethylacetal was dissolved in methanol and concentratedhydrochloric acid, then reacted with cyanoacetylhydrazine to obtain cyadox. Cyadox was identified by H-NMRC-NMR. MS, and IR. The total yield was 55. 8%Key words: cyadox; synthesis technologic study; benzofuroxan-N-oxide Beirut reaction喹赛多是喹嗯啉-1,4-二氧类一个新品但是缺乏相关的工艺数据,因此研究探索该合成路种。临床研究表明喹赛多毒性小2-3,其安全性线的工艺数据是非常有必要的。本试验采用第二优于其他同类药物,用药后吸收快,消除迅速,残留条路线进行研究期短,无积蓄作用。对猪、羊、鱼、鸡等靶动物具有1材料与方法良好的抗菌促生长提高饲料利用率等作用6。1.1仪器与原料X-4型熔点测定仪, Digilab因此进行喹赛多的合成工艺研究和产品研发有利FS30红外分光光度计 Flash EA12型元素于改善我国饲料添加剂匮乏老化的状况。根据国分析仪,Ⅴ arian cheminova-300型核磁共振仪,内外文献报道,目前喹赛多的合成路线主要有两 agilent10sees高效液相色谱仪,J-1型电动条,一是苯并呋咱-N-氧化物经 Beirut反应、氧化搅拌器,SHD型水循环真空泵,HH型恒温水浴反应成腙反应制备8,该路线在氧化过程中需锅,DGX-9243B-1电热鼓风干燥箱。二氧化硒做氧化剂,且需高温,后处理繁顼,不易工苯并呋咱-N-氧化物、丙酮醛缩二甲醇、吡咯业化◇。另一条是苯并呋咱-N-氧化物经 Beirut烷、氰乙酸乙脂、N,N-二甲基甲酰胺、水合肼、甲反应、成腙反应制备(图1),该路线条件简单,醇浓盐酸、无水乙醇一甲亚砜均为工业品。中国煤化工作者简介:薛克友硕士,兽医师从事新兽药的研究开发工作。E- mail: xkyhdCNMHG2013,47(8):42~44/薛克友,等中国兽药杂志H路线一NyCHO NH2NHCOCH2CN苯并呋咱-N氧化物喹赛多LCH3 NH NHCOCH2CN苯并呋咱N氧化物喹啉-1,4二氧2-甲醛缩二甲醇喹赛多图1喹赛多合成工艺路线1.2实验方法-C=0;1503cm为苯环;732cm为苯环邻位取代1.2.1喹嗯啉-1,4-二氧-2-甲醛缩二甲醇的(喹嗯啉环);HNMR(3O0Hz,DMSO):84.43(s,2H)合成在装有电动搅拌器、回流冷凝管、温度计和7.76-7.99(m,2H),8.47-8.49(m,2H),8.54(s,滴液漏斗的四口烧瓶中准确投入苯并呋咱-N-氧1H),.04(s,1H),12.37(s,IH);核磁共振碳谱(化物272g,N,N-二甲基甲酰胺50mL,搅拌溶CNMR)(300Hz,DMSO):824.37(-CH2-),115.92解,当形成澄清透明的溶液后加入丙酮醛缩二甲醇(-CN),119.8(-CH=),120.0(-CH=),127.630.0g,然后再滴加吡咯烷4.0mL进行反应。整个(-CH=),132.1(-CH=),132.4(-CH=),33.6反应体系在避光的条件下反应24h。完毕后静置1(-CH=),137.2(-CH=),137.6(-CH=),137.9h,抽滤,甲醇洗涤产品,70℃的烘箱放置2h,得淡(-CH=),165.8O黄色固体28.6g,收率60.6%。熔点为133~;元素分析(C12HN3O3)理134℃,HNMR(300Hz,CDCl3),83.58(t,J=1.2论值(实测值,%):C53.14(5286)、H3.34(3.43)、Hz,6H),597(s,1H),7.86~7.90(m,2H),8.54N25.82(25.78)。(s,1H),8.57~8.63(m,2H)。2结果与讨论1.2.2氰乙酰肼的合成水合肼50mL用无水乙2.1结构确证中间体喹嗯啉-1,4-二氧-2醇80mL稀释,在不断搅拌下,缓慢滴加氰乙酸乙甲醛缩二甲醇、氰乙酰肼和终产物喹赛多的熔点与酯100mL。温度控制在15℃左右反应2h。完毕文献值1基本一致;中间体喹嗯啉-1,4-二后静置1h,抽滤无水乙醇洗涤产品,70℃的烘箱氧-2-甲醛缩二甲醇经HNMR,终产物喹赛多放置2h,氰乙酰肼的熔点为102℃。经HNMR、CNMR、MS、IR进行了确证。结果显1.2.3喹赛多的合成在装有电动搅拌器、回流示,与理论结构一致。冷凝管、温度计和滴液漏斗的四口烧瓶中准确投入2.2溶剂对反应的影响 Beirut反应中,由于原料喹嗯啉-1,4-二氧-2-甲醛缩二甲醇5.9g,加苯并呋咱-N-氧化物是固体,产品喹嗯啉入甲醇125mL和浓盐酸50mL,在搅拌的条件下进二氧-2-甲醛缩二甲醇也是固体,所以溶剂的选行醇解。当形成澄清透明的溶液后,氰乙酰肼4.9择要考虑三个因素:可以溶解苯并呋咱-N-氧化g用水50mL溶解后加入,反应4h。完毕后静置1物不溶或难溶喹啉-1,4-二氧-2-甲醛缩二h,抽滤,甲醇洗涤产品,70℃的烘箱中放置2h,得甲醇(产品容易分离)。本试验参考文献方法1,1黄色固体6.25g,收率92.1%。用二甲亚砜重结晶分别以甲醇、乙腈、无水乙醚、四氢呋喃、异丙醇、甲两次,烘干后进行结构确证和元素分析。喹赛多的苯、N,N-二甲基甲酰胺作溶剂,以吡咯烷为催化熔点为250~253℃,熔融时同时分解。质谱(MS)剂进行反应,其反应结果如表1所示。(ES):m/z270.1为[M-1];红外光谱(IR)由表1中国煤化工胺外其余均未(KBr压片):3450cm为-NH-;3140cm为见有固体析CNMHG也未见固体析CH=N-N;245cm为-C≡N;l681cm为出,所以采用N,N-二甲基中既版作为反应的溶剂中国兽药杂志2013,47(8):42~44薛克友,等N,N-二甲基甲酰胺为强极性非质子性溶剂,俗称“万反应的条件进行了优化确定了以N,N-二甲基甲酰能溶媒”,而在本试验中溶解性却较甲醇等差,原因可胺为溶剂,吡咯烷为催化剂。本合成路线步骤短,收率能是加入吡咯烷后改变了整个溶液的极性,造成喹嗯高操作方便,具有较好的工业化前景。啉-1,4-二氧-2-甲醛缩二甲醇能够结晶析出表1溶剂的选择参考文献试验号催化剂是否有固体析出1袁宗辉饲料药物学(M.北京:中国农业出版社20甲醇吡咯烷[2] Nabuurs M J, van der Molen E J, de Graaf G J, et al.Clinical吡咯烷signs and performance of pigs treated with different doses of carba-345异丙醇吡咯烷无无无无dox, cyadox and olaquindox [ J]. Zentralbl VeterinarmedA甲苯吡咯烷无水乙醚吡咯烷1990,37(1):68-76N,N-二甲基甲酰胺吡咯烷有[3]Wang Xu, He Qing -Hua, Wang Yu-Lian, et al. A chron四氢呋喃toxicity study of cyadox in wistar rats[ J]. Regulatory Toxicology成腙反应中,由于喹赛多是一种腙的衍生物and Pharmacology, 2011, 59(2): 324-333[4]陈孝煊,袁宗辉,范盛先,等喹赛多对鲤、银鲫生长的影响不溶于一般的溶剂。根据反应物喹噶啉-1,4-二[冂].水利渔业,2004,24(3):52-54氧-2-甲醛缩二甲醇的极性,选择甲醇作为成腙[5]王玉莲,袁宗辉,朱惠玲,等.唑赛多对断奶仔猪的生长性能和反应的溶剂。胴体品质的影响[J]华中农业大学学报,2005,24(1):59-6223催化剂对反应的影响 Beirut反应的催化剂[6]黄玲利喹赛多在肉鸡的有效性与安全性研究[D].武汉:华般为 Lewis碱2),包括有机胺和无机碱,如喹烯酮的中农业大学,2005.[7]Issidorides C H, Haddadin M J. Novel process for the synthesis of合成采用的是甲醇钠,喹乙醇的合成采用的是乙quinoxaline and benzimidazole-N-oxides: US, 4866175[P]醇胺,痢菌净的合成采用的则是三乙胺,还有人用氢氧化钾合成了一系列化合物51。本试验参考[8] ssidorides C h, Haddadin M J. Quinoxaline derivates:us文献方法(,分别采用吗啉、正丁胺、氨水、甲醇钠、4343942[P].1982-08-10氢氧化钾和吡咯烷为催化剂,结果如表2所示。9]崔效亮喹赛多放大试验与反应条件优化研究[D].武汉:华中农业大学,2004表2催化剂的选择[10] Justus K L, Gilbert JS. 1, 4-quinoxaline-di-N-oxides试验号溶剂催化剂是否有固体析出N,N-二甲基甲酰胺吡咯烷有[11] Pfizer. Quinoxaline derivatives and process for their preparation:2N,N-二甲基甲酰胺吗啉无GB,1058047[P].1967-02-08N,N-二甲基甲酰胺氨水N,N-二甲基甲酰胺甲醇钠无[12]林树坤. Beirut反应一从苯并呋咱-N-氧化物合成芳香杂环5N,N-二甲基甲酰胺正丁胺J.有机化学,1991,11(1):106-1126N,N-二甲基甲酰胺氢氧化钾[13]赵荣材,王玉春徐忠赞,等3-甲基-2-苯乙烯酮基一喹嗯从表2中可以看出,除吡咯烷外其余均未见有啉-1,4-二氧化物的化合物及合成方法:中国,1197068A[P].1998-10-28固体析出,所以采用吡咯烷作为反应的催化剂。究[14]叶孟兆谢菜春徐伟亮2-乙酰基-3-甲基喹程啉-1,4-其原因可能是不同的催化剂催化的机理并不完全氧化物的合成[门]浙江农业大学学报1994,20(4):427-430.相同,不同的β-二酮或B-酮酯可能与不同的[15 Jaso A, Zarranz B, Aldana I,al. Synthesis of new2- acetylLewis碱进行缩合and 2-benzoyl quinoxaline 1, 4-di-N-oxide derivatives as成腙反应中,喹嗯啉-1,4-二氧-2-甲醛缩anti-Mycobacterium tuberculosis agents[ J]. European Journalof Medicinal Chemistry, 2003, 38 (9): 791-800二甲醇为一缩醛,需在酸性环境中水解为醛中间[16 Zaanz B, Jaso A, Aldana I et al. Synthesis and anticancer activity体,然后再与氰乙酰肼反应生成喹赛多。综合各种evaluation of new 2-alkylcarbonyl and 2-benzoyl-3-trifluorom因素,选择浓盐酸作为该步反应催化剂。ethyl-quinoxaline 1, 4-di-N-oxide derivatives[J]. BioorganicMedicinal Chemistry, 2004, 12(13): 3711-3m21.以苯并呋咱-N-氧化物和丙酮醛缩二甲醇为起17mn,1,m1.“ Synthesis and antimyerial activit始原料,经过 Beirut反应成腙两步反应得到新兽药喹oxide deriv中国煤化工 Chemistry,200赛多,总收率为55.8%。终产物喹赛多经HNMRl(10)CNMHGtNMR、Ms、R进行了结构确证。并对关键步骤 Beirut(责任编辑:侯向辉)