阿立哌唑的合成

第16卷第2期中国药物化学杂志Vol.16 No.2 p. 1082006年4月总70期Chinese Jourmal of Medicinal ChemistryApr.2006 Sum 70文章编号: 1005 - 0108(2006)02 - 0108 - 02阿立哌唑的合成朱航昌,陈国华,张军忍,李强(中国药科大学药物化学教研室,江苏南京210009)摘要:以间氨基苯甲醚为原料,经缩合、傅克酰化、成醚、取代4步制得抗精神病药阿立哌唑,并对原工艺进行改进。目标物的化学结构经红外光谱、核磁共振氢谱及质谱确证,该合成方法原料易得,操作简便,总收率为45.1%。关键词:药物化学;药物制备;工艺改进;阿立哌唑中图分类号:R914.5文献标识码:ASynthesis of aripiprazoleZHU Hang chang, CHEN Guo-hua, ZHANG Jun-ren, LI-Qiang(Department of Medicinal Chemistry, China Pharmaceutical Universisy, Nanjing 21009, China)Abstract: Aripiprazole was synthesized by condensation of 7-(4-bromobutoxy)-3, 4-dihydrocarbostyri(5)and 1-(2, 3-dichlorolphenyl)-piperazine dibydrochloride. Compound 5 was prepared by condensation of 7-hydroxy-3, 4-dihydrocarbostyril(4) and 1, 4-dibromobutane. Compound 4 was obtained from m -anisidine bycondensation and F-C acylation. The structure of target compound was confirmed by IR, H-NMR, MS andthe total yield was 45. 1 % .This procedure has advantages of simple starting material and convenient operations.Key words: medicinal chemistry;drug preparation;process improvement; aripiprazole阿立哌唑(aripiprazole, 1)是日本Otsuka氢2(1H)-喹啉酮(5),最后,5与1-(2,3-二氯苯Pharmaceutical公司开发的新型非典型抗精神病基)哌嗪二盐酸盐缩合得化合物1。合成路线见药,于2002年11月在美国上市,其化学名称为7-.图1。[4-[4-(2, 3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3,4二在中间体4的制备中,文献[2, 3]是以间氨基氢-2(1H)-喹啉酮。本品具有独特的作用机制与苯酚为起始原料,与3~氯丙酰氯缩合得中间体3-药理活性,对精神分裂症有很好的疗效,且锥体外氯_N-(3-羟基苯基)丙酰胺,再于无水三氯化铝存系反应和体质量增加的不良反应很小[1。在下环合得中间体4。其中,间氨基苯酚在乙酸.阿立哌唑(1)的合成路线有多种,本文作者参乙酯中与3~氯丙酰氯缩合,再用饱和碳酸氢钠调考文献[2~ 5],通过分析比较,选取了一条适合工pH,所得的产物3~氯-N-(3_羟基苯基)丙酰胺呈业化生产的合成路线,并对其进行了改进:以间氨棕色黏稠物，很难提纯,收率不高(85%),且直接基苯甲醚(2)为起始原料,与3~氯丙酰氯酰化制影响下一步环合的收率(两步总收率为68%)。得中间体3-氯-N-(3.甲氧基苯基)丙酰胺(3), 3.本文作者改用间氨基苯甲醚(2)为原料,在二氯甲于无水三氯化铝存在下经傅克酰化环合并脱去甲烷 和中国煤化工下酰氯,收率高达基得7-羟基3, 4-二氢-2(1H)-喹啉酮(4),4与1，98三理方便,无需重结4-二溴丁烷反应得中间体7-(4-溴丁氧基)-3,4二晶即TYHE NMH G总收率为78.4%。收稿日期:2005 - 09- 19作者简介:朱航昌(1981 - ),男(汉族),浙江义乌人,硕士研究生,主要从事药物合成研究, Tel: 1370828535 E mail:hamur@ etang. com。第2期朱航昌等:阿立哌唑的合成实验中发现,在中间体5的制备过程中,有1,4二生成,提高了收率。目标物1用乙腈代替乙醇重溴丁烷两个溴均被取代的副产物生成,作者采用结晶所得产物纯度较好,经HPLC检测可达提高1,4-二溴丁烷投料比的方法,将摩尔比由文99.5%。献[4]的1.5:1 提高到2.5:1,减少了该副产物的CICICH2)2COCIAICyBr(CH)4BrHzCO^NH2CH2ClyNaHCO2HOoKz2CO3jH●2HC10(CH2)4N(0(CH2)BrEIyN1cl ClFigure 1 Synthetie route of aripiprazole所用仪器为YR-3型熔点仪(温度未经校69.0 g(0. 46 mol)、1-(2, 3~二氯苯基)哌嗪二盐酸盐正)、Nicolet Impact 410型红外光谱仪(KBr压76.0 g(0.25 mol)、三乙胺114.8 mL(0.83 mol)、乙片)、AV - 300(300 MHz)型核磁共振仪(TMS为腈700mL,加热回流6ho趁热过滤滤液减压浓内标)、Agilent 1100 LC- MS型质谱仪。缩,加入二氯甲烷,水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓3-氯-N-(3-甲氧基苯基)丙酰胺(3)的制备:缩得浅黄色固体,用乙腈重结晶两次即得白色片状于2 000 mL的三颈瓶中投入间氨基苯甲醚61.5 g晶体(1) 63.8 g, 收率71%, mp 139~141七。IR(0.5 mol)、二氯甲烷600 mL、碳酸氢钠24.0 g(KBr)σ:3191、3105、3051、2945、2810、1677、1627、(0.5 mol)。搅拌,冰浴冷却下滴加3_氯丙酰氯1594、1576、1521.1378、1197、1047. 1030、858、830、61.5 mL(0.65 mol),滴完继续搅拌1 h。抽滤,有806.779 cm -1.'H-NMR(CDCAlz)8:1.65(4H, m)、机层水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得白色粉2.45(2H, t)、2.78(6H, t)、2.90(2H, t)、3.18(4H,末状固体(3) 104.5 g,收率98% , mp 84~86 C。s).3.96(2H, t).6. 36(1H, d)、6.54(1H, dd).6.967:羟基3, 4-二氢-2(1H)-喹啉酮(4)的制备:(1H, dd)、7.05(1H, d).7.15 (2H, m)、8.50(1H,s)。，于500 mL的三颈瓶中投入化合物385.4 gMS m/z:448.1[M+ H]*、470.1 [M+Na]*。(0.4 mol)、无水三氯化铝400.5 g(3.0 mol)。搅拌,于170 C反应5 h。冷却,将反应物倒入冰水参考文献:中,析出粉红色沉淀,过滤,滤饼用体积分数为[1]罗荣.阿立哌唑- 新型抗精神病药[].现代诊断与治80%的乙醇重结晶得浅黄色晶体(4) 52.1 g,收疗, 2003, 14(6):372-373.率80%, mp 228~232 C。[2] Mayer F, Zutphen L, Philipss H. Bechreibung der ver-7-(4溴丁氧基)-3, 4-二氢_2(1H)-_喹啉酮(5)suche drsellung der arylide[J]. Ber, 1927, 60( 10): 858的制备[4]:于1 000 mL三颈瓶中投入化合物4- 864.48.9 g(0.3 mol)、无水碳酸钾66.2 g(0. 48 mol)、[3] Noboru S. Synthesis of 1-2-tert-aminalkyl)-3, 4 dihydro-artbsyils[J].Chem Pharm Bull, 1961,9(12):970- 975.1, 4-二溴丁烷104.5 mL (0.75 mol)、DMF500 mL,于60 C反应6 h。过滤,滤液减压浓缩，[4] Oshiro Y, Stato s, Kurahashi N, et al. Novel antipsy-chotic agents with dopamine autoreceptors agonist加入二氯甲烷,水洗,无水硫酸钠干燥,过滤，浓properties: synthesis and pharmacology of 7-[4-(4-1-缩,加入无水乙醇冷冻过夜,抽滤,烘干得白色晶pheny-1-piperazinyI) butoxy]-3, 4-dihydro-2-(1H)-体(5) 72.4g,收率81%(文献[4]:收率78%),中国煤化工hem, 1998, 41(5): .mp 109~111 C。阿立哌唑(1)的合成[5]:于1 000 mL的茄形YHCNMH G[5] Oshiro Y, Stato S. Carbostyril deivatives[P]. FEP:367141,瓶中投入化合物5 68.5 g (0.23 mol)、碘化钠1990- 05 -09.