罗红霉素的工艺研究

广东药学2003年第13卷第6期制剂与产生罗红霉素的工艺研究覃宁(广东省药品监督管理局信惠中心,广州510080摘要:研究了以紅骞素肟为原料通过醚化来制备罗红霉素的两种工艺(I,Ⅱ)。工艺I是相转移反应,工艺Ⅱ是非水反应,反应所生成的罗红霉素的收率分别为75%和90.2%。关键词:红霉素;肟;罗红寡素;醚化中分类号:R978."文献标识码:A文章编号:1007-9939(2003)06-0023-02Study on the processes of roxithromycinQIN Ning (The Information Center, Guangdong Drug Administration, Guangzhou 510080, China)Abstract: Two processes( I, I )for the preparation of roxithromycin are studied. Process I was illustrated by phase transfer eatelytedetherification of erythromycin oxime. Process l was the same reaction in non-water system. The yields of roxithromycin obtained by thereaction were 75% and 90, 2% separalelyKey words: erythromycin; oxime; roxithromycin; etherification罗红霉素(9[0[(2甲氧基乙氧基)甲基]织以及身体其它部位感染的治疗。它的体内抗菌活肟]红霉素)为红霉素( Erythromycin)的衍生物性比红霉素强6倍,半衰期长、耐胃酸,因此目前国于大环内酯类抗生素。它是广谱抗生素,除了对敏内外临床用量日益增大。感的革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和厌氧菌的感染罗红霉素的合成工艺由红霉素肟化和醚化二步有效外,对军团菌幽门螺旋捍菌支原体、依原体的组成感染也有效。可用于呼吸道、泌尿生殖系统、皮肤组肟化醚化红莓素红莓素肟罗红莓素肟化反应一般可用下列三种方法由于红霉素在酸性条件下不太稳定,亚硝酸酯1盐酸羟胺作为肟化试剂又必须在强酸催化条件下才能进行故它不适用于红霉素的肟化反应。如果用亚硝酸钠亚硝酸酯HCIRrC-R在亚硝酸氢钠存在下对红霉素进行肟化,可能因为复杂些使际站率伯任。因此,盐酸羟胺作为RR2为烃基红中国煤化工上酸羟胺作为肟化剂CNMHG作者筒介:覃宁(1964-),女,广西人,本科,副主任药师,执业药师,现在广东省药监局信息中心工作广东药学200年第13卷第6期的反应可以在酸、碱及中性条件下催化进行,但由于不高但反应条件温和易控、操作简单,具备进一步工红霉素的肟化,酸碱度要求较严格,pH<6时红霉素艺研究价值不稳定,pH>7时反应不进行。因此能与盐酸羟胺2无水反应形成pH6-7缓冲体系的物质如:醋酸钠、硼酸钠三乙胺、吡啶等均可成为该肟化反应的催化剂。作无水反应的溶剂可选用丙酮、乙醚、二氯甲烷者在甲醇中用硫酸红霉素(不必转化为红霉素)吡啶甚至甲牌等,催化剂可用无水醋酸钠碳酸氢直接同过量的盐酸羟胺在无水醋酸钠催化下反应得钠、吡啶、甲醇钠等弱碱或强碱物质。作者用丙酮为到了90%以上收率的红霉素肟,反应条件要求宽溶剂,碳酸氢钠为催化剂,由红霉素肟同MEMC反温度30-60℃,时间36-72h,反应终点可用薄板应得到90%以上收率的罗红霉素。该工艺收率较层析(附)来判断。高,原料易得,条件温和,较为可取醚化反应是用红霉素肟同甲氧基乙氧基氯进来,有人设计了一条由红霉素一步合成罗红甲醚(MEMC)在碱性介质中进行,反应大致有两霉素的工艺路线:它是以丙酮为起始原料合成羟胺个类型醚后直接同红霉素作用生成罗红霉素:1相转移反应MEMCCH,OCH, CH, OCH, CL( MEMC)CH1-CCH—CH-C-CH红霉素肟罗红霉素盐酸羟酸相转移催化剂丙酮肟用相转移反应从红霉素肟制备罗红霉素的反应该工艺路线可取之处在于一步到位,提供了更的关键是转移催化剂的选择,作者用最简单通用的大的空间进行提高罗红霉素收率的研究。目前尚未季胺类化合物如:4-丁基溴化胺新洁尔灭等作为取得实质性的成果。催化剂得到了75%左右收率的罗红霉素,收率虽然N-OCH OCH CHIOCH,H, NOCHOCHCHO红霉系→罗红霉素丙酮甲氧基乙氧基甲氧肟甲氧基乙氧基甲氧羟胺醚3实验部分加入到100ml丙醒中,60℃分三次加入MEMC共3.1红霉素肟的制备4.5ml反应24h,用薄板层析检验到达终点后停止用硫氰酸红霉100g(效价72u/mg),盐酸羟反应,冷至室温过滤回收丙酮至近干,加人乙腈30胺3625g和无水醋酸钠68,15g加入到00ml甲ml加热溶解脱色后滴入13ml水,冷却室温使析出醇中,在40℃搅拌72h,薄板层析检查符合要求后沉淀,0-5℃搅拌1b后过滤得罗红霉素10.1g,收停止反应,加入420ml水搅拌一小时,将沉淀过滤。率90.2%质量符合中国药典标准。滤饼(含水量<25%)悬浮于300L丙酮中用40%附:薄板层析条件NaOH约6.5ml调pH10-10.5,此时呈透明二相。固定相:硅胶60F254分出底层,上层在30min内滴入丙酮450ml使析出移动相:甲苯:氯仿:二乙胺(50:40:7)沉淀,再搅拌30min过滤、干燥得红霉素675g(含显色剂:一克磷钼酸加入到20ml和1m硫酸回收)收率91.2%含量≥97%有关杂质≤2%混合液中过滤即得3.2罗红霉素的制备(本文由陈俊仁高工指导完成)32.1方法一红霉素肟18.7g悬浮于200ml二参考文献:氯甲烷中加入4丁基溴化胺0.65 g, MEMC9ml。[1.sPa.N4,49,545室温搅拌下迅速加入10%NaOH100ml,加毕反应[2]E.P.No.284,2031.5h用薄板层析检验到达终点后停止反应,分[3jC.A.Vvol.11.P251708r出二氯甲烷层,用饱和氯化钠洗涤后减压蒸去大部4c.A.vol.117.707x分二氯甲烷,用乙氰、水结晶得红霉素15.7g收率5]樊能廷,有机合成[M].北京;北京理工大学出版社75%,薄板层析现一个斑点。中国煤化工322方法二红霉素肟10克碳酸氢钠5.6g,CNMHG