仿生合成在有机合成中的研究进展

2008年36卷第5期广州化工13●仿生合成在有机合成中的研究进展张艺川，徐庆彬2,彭小寅2(1成都医学院药学院实验技术中心,四川成都 610081;2 成都医学院药学院,四川成都610081)摘要: 有机化学领域的仿生合成也就是生物有机合成。其发展依赖于生物化学和生物学的理论.方法、技术和原理，即在分子水平t:模拟生物的功能,将生物的功能原理用于化学,借以改善现有的和创造崭新的化学原理和工艺。生物有机合成以其反应条件的温和化、无污染、立体专一性强等 突出特点和优势成为绿色化学的重要体现。关键词:仿生合成;有机合成;酶催化;辅酶模型;硅胶支载Research Development of Biological Modeling Synthesis in Organic SynthesisZHANC Yi- chuan', XU Qing -bin, PENG Xiao -yin?(1 Experiment Technology Center, Chengdu Medical College of Pharmacy, Chengdu 610081; .2 Chengdu Medical College of Pharmacy, Chengdu 610081, China)Abstract: The biological modeling synthesis of organic chemistry is aslo the biological organic synthesis. Itsdevelopment relied on the biochemistry and the biology theory, the method, the technology and the principle,which were in the molecular level to simulate biological function. Biological principle was applied in chemistry toimprove existing and brand new chemical principle and craft. The condition of biological organic synthesis wasprominent and superior such as temperate, none pollution, three - dimensional and so on and was the importantmanifestation to the green chemistry.Key words: biological modeling synthesis; organic synthesis; enzyme catalysis; coenzyme model; silica gelcarries仿生合成是仿生化学的一一个重要内容。有机化学领域的1.1 安息香辅酶合成仿生合成也就是生物有机合成。生物有机合成为有机物合成苯甲醛的安息香缩合在KCN存在的条件下进行,由于和探索生物体内的有机化学反应提供了新的实验方法和手KCN有剧毒.且安全隐患大,副产物多,污染环境,使得安息段。其发展依赖于生物化学和生物学的理论、方法、技术和原香的缩合操作不符合现代有机化学的要求。使用VB,替代理。在分子生物学迅速发展的推动下,仿生化学是从分子水KCN作催化剂网,这样反应操作更加安全,也符合“绿色化平上模拟生物化学过程的一]新的边缘科学,即在分子水平学" ,见图1。上模拟生物的功能,将生物的功能原理用于化学,借以改善现有的和创造崭新的化学原理和工艺的科学。仿生合成主要O-CHO包括:模仿生源合成反应;模拟酶和辅酶的催化功能.如模拟酶的微环境效应对分子或过渡态的选择性识别功能和在特:O定位置引入活性基团等。+0HOH生物有机合成以其反应条件的温和化、无污染.立体专CH, 0一性强、快速催化、副产物少产率高、能耗低等突出特点和优势成为绿色化学的重要体现。(dOH(e1维生素 B,在醛的仿生合成中的运用仿生合成的核心内容是酶的利用和化学模拟。目前,对中国煤化工有生物活性的维生素B,有相对较多的研究。许多实验借助VB,的辅酶作用,利用仿生合成技术成功地合成了有机物。.YHCNMH G用，即安息香缩合作者简介:张艺川(1983- ),女,四川省自贡市人,学士,从事无机化学、有机化学、医学化学的实验教学与科研。E-mail:zhangyichuan@126.com.●14●广州化工2008年36卷第5期.反应的改进,为制备许多药物提供了新的合成方式，使得合成碳单元转移的仿生合成。更为简单、方便.高效。如苯妥英钠合成方法的改进，,见图2。2.1醛的仿生合成1996年史真及他的学生研究了2位无取代的苯并咪唑CHO VB.盐与Grignard试剂的反应，发现Grigard试剂与苯并咪唑盐C,H,OHNaOH发生亲核加成,接着水解得到醛,呵见图5。)H-NaIBR"MEX一r-C-+ CHR2.H'.H,Oa NHRNaOHpHa4-5PH=11~ 12R -CH,CH.CH.CHp ONC,H.图2苯妥英钠合成改进路线图52位无取代的苯并眯唑盐与Grignard试剂的反应1.2 维生素B,催化合成双糠醛这个反应中,首先是Grignard试剂与苯并眯唑盐亲核加由于维生素B,催化安息香的辅酶合成的成功,因此其催成生成苯并咪唑烷,苯并咪唑烷接着酸性水解得到醛。史真化作用得到更进步地研究。糠醛是-种廉价但非常重要的等已通过实验得到反应的中间体苯并咪唑烷",由于苯并咪有机化工原料,对糠醛的利用是目前生物资源利用的一一个很唑烷是较为稳定的中间体,在反应的条件下不会分解为醛,避免了Grignard试剂与生成的醛进一步反应， 中间体苯并咪有前景的方向。周由于维生素B,催化安息香辅酶合成的有提出且成功实唑烷可以不分离,反应完成后直接水解分离提取醛,加成-验而进行研究。1994 年,俞善信等首次报道利用维生素B, .水解“一锅”完成。凹催化合成糠偶姻的方法。1997 年,李忠芳等, VB,催化合成龙葵醛既是一种珍贵的香料,同时也是一-种重要的化工糠偶姻的研究,见图3。原料,其广泛应用于香料医药、染料、农药等行业。龙葵醛的工业生产是以苯乙酮和-氣醋酸乙酯为原料,按Daren s法合成但这种合成法较复杂，且产率和纯度都不高。采用上述TcHo合成法使得步骤简单,产率增高。C.H.OHof ..2 酮的仿生合成史真提出如果苯并咪唑盐的2位有取代基,则与Grignard图3维生素B,催化合成糠偶姻试剂的加成产物经水解得到相应的酮,通过实验证实此假设成立,其合成机理如下,见图6。1.3 维生素B,催化制备曙吩偶姻杜志云等用VB,作为催化剂，利用乙胺为碱制备噻吩偶姻获得成功。由于考虑到维生素B,和中等强度碱作用可生成噻唑盐.会降低碱性.所以采用亲和性弱但碱性中等2 H'.H,0的三乙胺;并且得出醇水比例2: 1时产率最高。见图4。CH,ICHLR .CH.CH.CHCH R=CH.CH.R .CH.CH.CH.C.HC.H.HR-CHJR-CH.CH.CH.CH.C.R.CH. R-pCLR'CliCH.CH.C.C不DMF+FL (cHo vB。,0HR=pO、NCHR'=OI,CHCH.CH图6 2 位有取代基的苯并咪唑盐与Grigpard 试剂的反应图4 2- 噻吩偶姻的合成由于2-取代苯并咪唑可以由相应的羧酸制备，这样就提出了一种从羧酸和Grignard试剂经取代苯并咪唑盐制备酮2四氢叶酸辅酶模型化 合物的仿生合成的新合成方法。啊麝香酮是- -种名贵香料其天然来源稀少,四氢叶酸辅酶在生物合成和代谢过程中的作用是转移麋香酮合成的关键是中间体2, 15-十六二酮的合成,文献报不同氧化态的碳单元。当-碳单元处于甲酸氧化态时四氢叶道的合成方法都是多步合成,其方法复杂.如果利用苯并咪酸辅酶可以转移的碳形成活性部位五元环状结构的咪唑啉唑 盐与双Grignard试剂的反应，则可以看作是甲基取代的甲环。早在1983年Pandit等人网提出以碘化3-甲基-1-对苯酸氧化态- -碳单元向双亲核中心试剂的转移反应,转移产物磺酰基(或乙酰基)咪唑啉作为甲酸氧化态的四氢叶酸辅酶经水解生成一酮这种方法反应先疆少，操作简便产率较模型化合物.并研究了该模型与各种亲核试剂的反应,实现高,是中国煤化工方法。了一碳单元转移的仿生合成。2.3:THCNMHG为此西北大学教授史真等M提出以苯并咪唑盐作为四氢大环单闸可用作场页骨科，也是有机合成的重要中间体,叶酸辅酶模型化合物,并研究和报道了苯并眯唑盐与格利雅但由于其结构特殊,合成有- -定的难度，文献报道的合成方(Grignard)试剂等亲核试剂的加成-水解反应,成功实现了法一般都是复杂的多步合成。然而文献报道以苯并咪唑盐2008年36卷第5期厂州N化工●15.与Crignard试剂的加成-水解反应用到大环单酮的合成上,3.1 位阻酯的合成以十-烯酸和邻苯二胺为原料,经中间体苯并咪唑盐与受空间位阻因素的制约位阻型酯的选择性合成一-直是个Grignard试剂的分子内加成-水解反应,见图7。难题凹,对这个问题的任何一点改进.都将成为- -项了不起的成就。Le Perchec等发现硅胶负载的氯化六烷基胍可高效地催NmH,, 9o> (CH.CH.CHL2CH2化位阻羧酸与位阻氯甲酸酯的反应得到位阻型酯202,见图9。、CH.CH1” 1 +ICOoR'RCOOH+ sic.cr一r-i-iCH,.CHCH- 照o> (CU.CH, 出。ca,'CH，sic*.cr- NHCH,QH =CO, RCOCI+R oH RCOORP4图7大环酮的合成图9九负载胍盐催化羧酸与氯甲酸酯反应环二酮类化合物可用作珍贵的香料。文献报道环二酮的合成方法一般都比较特殊,合成上有一定的难度, Fonken等3.2 羧酸的酰氯化叫人可以环十二醇为原料,经微生物氧化制得1,6-环十二二LePerchee等人应用胍盐及支载的胍盐为催化剂,对羧酸酮;N iles等人叫用浓酸处理环十二三烯得到双环烯,再经臭与光气或亚硫酰氯反应的催化性能进行了探讨。结果得到了氧分解制得了1, 6-环十二二酮:Blomqu is曾以羧酸的酰羧酸酰氯,而且产率很高,见图10。卤在脂肪叔胺作用下脱卤化氨生成双烯酮衍生物,在高度稀释的条件下得到了环状的烯酮衍生物;Ku lkow it等人叫提出XPCOOH+SiC'.CI一+ XRC00●SiC' +HCI的使用二乙酰内阐化铜作催化剂制备环二酮的方法，但只能- A + XRCOCL+LO,+siCc.cr用于1,4-环二酮的合成。上述几种方法不是复杂就是合成单一且产率较低而四氢叶酸铺酶模型的仿生合成可容易获得大量的环二酮。图10胍盐催化强酸性羧酸与光气或亚硫酰氯)的反应2.4 β- 羰基酸的仿生合成史真等[17]并咪唑盐与Grignard试剂的加成反应研究的3.3环氧化合物和氯羰 化合物的反应网基础上,进-步研究了苯并咪唑盐与另一类亲核试剂丙二酸酯负离子的反应，提出了通过苯并咪唑盐的一碳转移反 应制在环氧化合物:和各种不同的亲电子试剂的开环反应中,硅胶支载的高分子胍盐表现出高的化学选择性和区域专一备β-基酸的仿生合成新方法,见图8。性四。3.3.1单取代的环氧化合物 和光气的反应:β-氯代氯甲酸酯的合成R-C- CH,COOH由环氧化物和光气合成β-氯代氯甲酸酯一般用毗啶催化,但经常有双β-氯代碳酸酯副产物生成，且含量高达30 %四。若使用高分子胍盐为催化剂,反应可在温条件下(50图8苯并咪唑盐与核试剂丙二酸酯负离子的反应C,6 h进行,且可近乎定量的得到β-氯代氯甲酸酯啊,见图11。3硅胶支载的有机胍 盐在仿生合成中的应用SiC'.Cr近年来高分子媒介有机合成及生物大分子合成取得了的巨大的成绩,聚合物媒介合成法便是其中之一。该方法利用不口“?溶性聚合物为反应载体，在反应结束后通过简单过滤就能将试剂或催化剂与产物分离开来,避免了因蒸馏.重结晶等繁琐R.HCH.pH.BaOCH.分离方法所造成的损失,简化了处理步骤,提高了效率。此外,以特定裁制的高分子为载体的载体化有机反应尚具有选择性图11胍盐催化合成 β-氯代氟甲酸酯高、副反应少和载体可回收利用等优点,因而在有机和催化合成中得到了广泛的应用问法国国家科学研究中(CNRS)Le3.3.2中国煤化工Perchec 等人以硅胶为载体将烷基胍盐固定化四明合成了有机3.3.2.胍盐,由于它是人体和动物体内存在的物质,不仅催化效率高%MYHC N M H G的反应中表现出高高,还是完全无毒的仿生型催化剂。以下是利用有机胍盐为区城选择性,氯进攻环氧基上.无取代基的碳产生相应的发酸催化试剂进行仿生有机合成的例子。β-氯代烷基酯,而且产率很高,且可保证了双键的完整性问，●16.厂州化工2008年36卷第5期见图12。!5] 俞冠源.俞善信.硫胺隶催化合成糠偶姻J]化学试剂,1994,16y sic°.Cr(1):51-52.◆a-6] 李忠芳,王素文,等.VBI催化合成糠偶姻的研究[J] .精细化工,1997,14(1); 35-36.7] 林志云,陈京才维生素B,催化制备2-噻吩偶姻的研究[p.广图12丙烯酸酯的合成东化工2006.3311):27-30.[8]BIERAUGELH,PLEMPR,HIEMSTRAHC,etal.Modelsoffolate coenzymes2i[U]. Tel rahedron, 1983, 39 (23) :3 971-3 979.3.3.2.2双取代的环氧化合物Ashby等四曾指出,要使环氧基上位阻大的碳发生完全91 史真,顾煥.从苯并咪唑盐制备酮的新合成方法研究[J]中国科学(B辑), 1996, 26 (5):403- 408.取代需用强路易斯酸,见图13。[10] SH I Zhen, GU Huan. The react ion of 1, 3-isubet ituted benzimidazo lium saltsw ith grignard reagenta and a novel synthet icmethodfor: adeydes[I, Synth Conmun, 1996, 26 (22):4175- 4 178.0C0R"[11]史真强琚莉.环二酮的新合成方法[J] 中国科学(B:辑), 1998,+R coc28 (3): 207-210.c[12] u Zheng, SHIZhen. Synthesis of eyeloundecanone from benzim idazoOCOR"le meth iodide sal J]. Chinese Chemical Lers,200, 11 (4) :285-288.图13胍盐的Lewis酸性对环氧化合物的活化,该说明[13] FONKENGS, HERRME, MURRAYHC, e al. Microbio logjcal胍盐催化剂具有强的Lewis酸性hydroxylat ion of mono2eyelie alcoho ls [J] 」AmChem Soe, 1967, 89(3):672- -675.3.4有机胍 盐在催化烷基氯甲酸酯分解12.鸡[14] NILESETSNYDERHR.Bicyelic olefin from cis, trans, transeyelod-Le Perchee等人研究了氯甲酸酯在胍盐存在下的分解反odeceat rieneand sulfuric acid [I]. JOrg Chem,1961, 26: 330-332.{15] BLOMQU ISTAT , SPENCER R D. Many- -membered carbon ringxE.应。如果没有热裂解反应的发生,SiG+ .Cl -和HBCCI都具有Cyclizat ion of some bifunet ional keneuJ]I JAm Chem Soe, 1948, 70高的催化活性。他们]选择了具有光学活性的2-辛基氯甲酸():30-33.酯来研究胍盐催化氯甲酸酯分解的反应机理。得出(S)-2-辛[16] KULKOW Is, MCKERVEY A. Synthesis of some medum- and基氯甲酸酯热分解产生(S)-2- 氯辛烷的反应是一个SN,过large- ring eyloalk -2 -ene-1I, 4 diones byint ramo leculer coup ling程别。只有经过一个完全的SN;反应才能得到(R)对映体，实of A, x-bis- doaketoe[]. JCS Chem Comm, 1978, 1069-1 070.验表明在SiC' .Cl -存在下,本体反应可获得96 %ee (R)的产[17] SH1 Zhen, TAJ in- yuan . Symtheis af the B-keto acids from benzim物,说明该反应是SN2机理。I -dazo lium idides and ethylmalonate [J. Ch ineseJoumal of Chemist ry.2000 18 (6): 940 -941.4结论与展望[18]史真.四氢叶酸辅酶新模型与仿生有机合成新方法J西北大学在以前有机合成中,很多反应有着步骤多.成本高,有毒学报(自然科学版)2002.325)441-464对环境污染严重等不足。随着仿生合成在有机合成中的应[19]李弘.高分子负载催化剂.功能亮分子材料,北京:化学工业出版社, 2000用,减少了以前有机合成的复杂繁琐,使其效率高、浪费少和[20]李弘，吴军,等. 硅胶支载的仿生物有机胍盐催化剂在有机合成绿色环保等特点越来越受到人们的重视，如维生素B,的催中的应用(J).高分子通报200(4):51-67.化作用环保且可回收利用,四氢叶酸辅酶模型化合物可以仿[21] Cros P ,le Prcee P ,Cauhier P ,et al .Bul Soc Chim Fr ,1993,130生合成难以合成的醛酮和简化步骤，硅胶支载的有机胍盐有:554.催化作用和它能减少合成步骤等优点,为有机合成开辟了新[22] Gros P ,Le Perchee P .et al. J Ong Chem,1994 ,59 :4925.空间新路线。由于仿生合成在有机合成中的诸多优点,有机(23] Cros P ,Le Peche P Senet JP.J Chen Reasearch (S) 1995 ,196.化学研究的科学工.作者将会迎来-一个借助仿生合成的方法[24] Gros P ,Le Perchee P ,SenetJ P. React&Funet Poly,1995 .26 :25.改进有机化学合成的新时代。[25] Gros P ,Je Percec P ,Gauhier P ,et al . Syn Comm,1993 ,23 (13):1835.参考文献[26] Ceuthier P ,Grom P ,le PercheP ,et al. EP 545774.1] 周昕,罗虹,刘文娟主编.大学实验化学[M.北京:科学出版社，[27] Jones JL.J Chem Soe ,1957 ,2735.2007 ,348- 350.[{28] (间) katakai R Jizuika Y. 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