对氨基苯甲醇的超声辐射合成研究

第34卷第2期游沛清等:对氨基苯甲醇的超声辐射合成研究121化学试剂,2012 ,34(2) ,121 ~ 124;161对氨基苯甲醇的超声辐射合成研究游沛清,文瑞明* ,赖立强,朱杰军(湖南城市学院化学与环境工程系,湖南益阳413000)摘要:采用对硝基甲苯为原料,经卤代、超声辐射相转移催化水解及超声辐射PvC催化转移加氢等3步反应,以67. 4%的总收率合成S标题化合物。结果表明:N~-澳代丁二酰亚胺为较好的卤代试剂,生成对硝基苄溴的收率为75.4% ;以四丁基溴化铵为相转移催化剂,在碱性条件下于70 C时超声辐射0.5 h,对硝基苯甲醇的收率为94. 8% ;考察了超声辐射Pd/C催化甲酸铵还原对硝基苯甲醇的影响因素,优化了反应工艺:在n(对硝基苯甲醇):n(甲酸铵)为1:4,m(对硝基苯甲醇):m(Pd/C)为100:5,超声功率为150 W ,超声温度为50 C ,反应时间为15 min的条件下,对氨基苯甲醇的收率为94.3%,Pd/C容易分离回收,可重复使用6次以上。用IR、'HNRM、MS谱及元素分析等测试技术表征了产物的结构。关键词:对氨基苯甲醇;超声辐射;相转移催化剂;转移加氢中圈分类号:0625文献标识码:A文章编号:0258-3283(2012)02 012104对氨基苯甲醇是合成抗肿瘤药物的中间1实验部分体",也是制备光敏材料、醇氧化酶和标记蛋白1.1主要仪器与试剂质及DNA的分子探针[2;3],具有良好的应用前Inova-400 MHz型核磁共振谱仪(TMS内标，景。文献报道的主要合成方法有化学还原法和生CDCI,溶剂,美国Vanian公司);XRC-1型显微熔;物还原法34,但反应所用原料和还原剂价格高点仪(温度计未经校正，四川大学仪器厂);Ava-且不易获得,不利于工业上大规模生产。杨志林tar-360-FT型傅里叶红外光谱仪(美国Nicolet 公等“以价廉的苄氯为原料,经硝化、酯化、水解、司) ;QP-2010型气相色谱-质谱联用仪(日本岛津还原4步反应得到标题化合物，总收率29. 5%。公司);PE-2400型元素分析仪(美国PE公司);该方法起始原料易得、操作简单、三废少,但存在KQ3200DB型数控超声波仪(昆山市超声仪器有步骤多、反应时间长、收率偏低、还原剂价格昂贵限公司)。Pd/C(10% ,工业品);其他试剂均为市售分且用量大等不足。析纯。文献报道了Pd/C催化甲酸铵氢化还原芳硝1.2合成方法基化合物的方法5，6],以及使用超声波辐射可以1.2.1对硝基溴化苄(3)的合 成改善反应条件,加快反应速率,提高收率,甚至使将13.7 g(0.1 mol)对硝基甲苯、17.7 g(0. 1某些传统条件下难以进行的反应得以实现,具有mol)NBS、0.484 g(2.0 mmol) 过氧化苯甲酰及较为突出的优点”。本文综合该两种技术,设150mLCCl,加入250mL圆底烧瓶中,油浴回流计了由对硝基甲苯经N-溴代丁二酰亚胺( NBS)2h,TLC监控反应进程。反应完毕,溶液由深黄溴代后,超声波辐射下相转移催化碱性水解得中色变为浅黄色,并析出白色固体(丁二酰亚胺)，间体4,再经超声波辐射Pd/C催化甲酸铵氢化还将其抽滤并洗涤滤饼,收集滤液蒸干,无水乙醇重原合成了对氨基苯甲醇(1),总收率67.4%。具结晶,得浅黄色针状晶体,m.p.98 ~ 100 C(文体合成路线如下所示,反应操作简单、环境友好、献:°9]值:99 ~ 100 C)。'HNMR ( CDCl,, 400成本低收率较高。MHz),8:4.38(s, 2H, CH2);7.20(d,2H,J =8CH,CH2 BrCH2OHNBSPTC .HCOONH,收稿日期:2011-05-08CCI:KzCO3Pv/C基金项目:国家自然科学基金资助项目(51074069);湖甫NO2NH2省科技计划资助项目(2009SK4027)。作者简介:游沛清( 1967-) ,女,湖南益阳人,副研究员,研兖对氨基苯甲醇的合成路线方向为有机合成。Synthetic route of p-aminobenzyl alcohol通讯作者:文瑞明,E-mail: wenruiming@ sohu. com。.122化学试剂2012年2月.Hz,2CH);8.00(d,2H,J =8 Hz, 2CH)。IR结果如表1所示。.(KBr),v,cm":1 605,1 588,1 383,1 190, 820,表1不同卤代试剂对 卤化反应的影响765。MS,m/z(% ):216(M ' ,4)。Tab.1 Efeer of difet NXSs on the1.2.2对硝基苯甲 醇(4)的合成halogenation reactions将21.5 g(0.1 mol)对硝基溴苄化、41.4 g卤代试剂NCSNBS(0.3 mol) K.CO,、250 mL乙醇-H20(体积比为反应时间/h2.01.01:1)和2 mmol相转移催化剂加入500 mL三口圆.收率/%30. 775.472. 9底烧瓶并置于超声波清洗器中,控制温度为由表1可以看出,NCS反应速度慢,即使延长70 C ,超声辐射0.5 h,溶液变为淡黄色,cc监控反应时间,收率仍很低;NIS反应1 h后即达到反.反应进程。反应完毕,活性炭脱色,冷却,有大量应终点,但其价格较贵,同时反应后处理较繁琐;黄色固体析出。将其抽滤并洗涤滤饼,收集滤液而NBS作为上述反应的卤代试剂,反应时间短,蒸干，95%乙醇重结晶,得浅黄色粉状固体条件温和,后处理简单,为该反应较理想的自由基14.5 B,收率94.8% ,m.p.92-94 C(文献:值:卤化试剂。92~93 C)。'HNMR(CDCl, 400 MHz2),8:2. 392.2对硝基溴化苄的水解(s,1H,H-0);4. 85(s,2H,CH,);7. 48(d,2H,对硝基溴化苄不溶于水,其碱水解属两相反J=8.5 Hz,2CH);7. 40(d,2H,J=8.5 Hz,2CH)。应 ,故需寻找合适的溶剂或相转移催化剂,以使反IR( KBr),v, cm~':3 610,1 610~1 495,1 510,应顺利进行I0。实验表明:用THF或1,4.二氧1 060 ,850。MS,m/z(% ):153(M* ,52)。六环作溶剂时,体系仍为两相,反应难以顺利进1.2.3对氨基苯 甲醇(1)的合成行;用甲醇作溶剂时，GC-MS显示产物为4-甲氧将0.76 g 10% Pd/C 和100 mL95%乙醇置基硝基苯;而用DMSO作溶剂时,产物为4-硝基于超声波发生器中,在常温下辐射5 min后,加入苯甲醛。因未找到合适的溶剂使反应在均相条件15.3g(0.1 mol) 对硝基苯甲醇和25.2 g(0.4下完成,故采用相转移催化法进行超声水解。mol)甲酸铵,升温至50 C ,继续辐射15 min,TLC分别采用聚乙二醇-600( PEC-600).+六烷跟踪反应。反应完毕,过滤除Pd/C催化剂,乙醇基三丁基溴化鏷( HTBPB).十六烷基三甲基溴化洗涤,于50 C下烘干备用。滤液经蒸除乙醇后加铵(HTMAB)、四丁基溴化铵(TBAB)、三辛基甲人50 mL饱和食盐水,析出黄色固体,用乙醇-水基氯化铵(TOMAC)和苄基三乙基氯化铵( BTE-重结晶，得浅黄色固体11.6 g,收率94. 3%,AC)作相转移催化剂。结果表明, PEC-600催化m.p.64 ~65 C (文献:31值:65 C)。'HMR反应的副产物太多,后处理麻烦;HtBPB.HTAB、(CDCl,400 MHz),8:2.24(s,1H,H- -0);3.92TOMAC和BTEAC的催化效果- - 般;而TBAB对.(s,2H, H-N) ;4.68(s,2H, CH2);6.27(d,2H,此反应具有较佳的催化效果。因此,水解反应选J=8 Hz,2CH) ;6.90(d,2H,J=8 Hz,2CH)。IR择TBAB作相转移催化剂。各相转移催化剂的催(KBr),v,cm"':3 400 ~3200,1 610~1 515,化效果如表2所示。1505,1 140,845。 Ms, m/z(%):123(M*,4);表2不同相转 移催化剂对水解反应的影响Tab.2 Efet of dfferent PTCs on hyrolyzation yieldC,H,NO,元素分析(计算值),%: C 68.23 .相转移催化剂PEC-600HTBPBHTMAB(68. 27);H 7.41(7.37);N 1.1.211.37),与文献值相符。收事/%50.375.580.2TBABTOMACBTEAC收率/% .94.863.978.82结果与讨论注:相转移催化剂用量均为2 mmol。2.1对硝基甲 苯的卤代卤代试剂如CI2与Br,毒性大,I2的活性低,2.3对硝基苯 甲醇的超声辐射还原反应均难以控制。我们主要研究用N-碘代丁二芳硝基化合物的还原主要通过催化氢酰亚胺(NIS) ,N~漠代丁二酰亚胺( NBS)和N~氯化“来实现的。其他还原剂叫,如铁、锅、锌代丁二酰亚胺( NCS)进行对硝基甲苯的卤代反及硼氢化钠和碗化物也可用于这- -转化,水合肼应,当n(对硝基甲苯):n(NXS)均为1:1时,实验与次磷酸钠在钯催化下的转移加氢及电化学还原”也是还原芳硝基化合物的有效方法。但水第34卷第2期游沛清等:对氨基苯甲醇的超声辐射合成研究123合肼及硼氢化钠的价格昂贵;催化加氢法大多需随着超声辐射时间的增加,对氨基苯甲醇的收率加压设备,操作要求高,投资大;硫化物的还原效急剧上升,当反应时间为15 min 时,收率达到最率低,环境污染严重,三废处理繁琐。大值,继续延长反应时间,收率上升趋于平缓。故韦长梅”用Pd/C催化水合肼的方法合成对反应时间以15 min为宜。氨基苯甲醇,在80~85 C下拌搅3.5 h,收率为988. 56%。本文将超声波技术应用于合成对氨基患苯甲醇,通过单因素实验确定了反应的最佳条件，反应时间缩短至15 min,反应温度降至50 C,而反应收率可提高到94%以上,Pd/C催化剂可重复使用6次,大大提高了反应效率。t/min2.3.1超声温度对反应的影响圈3超声时间对反应的影响Fig.3 Efect of ultrasound time on yield在n(对硝基苯甲醇):n(甲酸铵)为1:5,2.3.4甲 酸铵用量对反应的影响m(对硝基苯甲醇):m(Pd/C)为100:6,超声功率为150 W,反应时间为20 min的条件下,考察了甲酸铵用量对反应的影响如图4所示。随着超声温度对反应的影响,如图1所示。对氨基苯甲酸铵用量的增加,对氨基苯甲醇的收率急剧上甲醇的收率随温度的升高先增后减,因为甲酸铵升,当n(对硝基苯甲醇):n(甲酸铵)为1:4时,收在反应中会分解产生氢气作还原剂,反应温度过率达到最大值,继续增大甲酸铵用量,收率上升趋高,分解速度过快,氢气未参加反应即逸出反应体于平缓。故n(对硝基苯甲醇):n(甲酸铵)为1:4系,降低了对氨基苯甲醇的收率,所以选择50 C最佳。作为它的反应温度。是700f化合物4):n(甲酸铵)圈4甲酸铵用量对反应的影响τ/CFig.4 Effeet of the mole ratio of compound 4 to圈1超声温 度对反应的影响ammonium formate on yieldFig.1 Efeet of ulrasound temperature on yield2.3.5 Pd/C 用量对反应的影响2.3.2超声 功率对反应的影响由图5可知,随着Pd/C催化剂用量的增加,其他条件不变时,超声功率对反应的影响如对氨基苯甲醇的收率先上升后变化不明显,可能图2所示。超声功率是此反应的重要因素,对实是反应过程中,底物分子及溶剂分子吸附在Pd/C验结果有明显影响,对氨基苯甲醇的收率随超声功表面活性位上。当其用量少时，则不能提供足够率的增加而显著增加,所以超声功率选择150 w。的催化活性中心，催化能力较弱。综合考虑，0m(对硝基苯甲醇): m(Pd/C)为100: 5适宜。9o0200100140功率/贾702:100 4:100 6:100圈2超声功率对反应的影响m(Pd/C): m(化合物4)Fig.2 Eflect of ulrasound power on yield圈5 Pd/C 催化剂用量对反应的影响2.3.3超声时间对反应的影响fig.5 Effect of the mass ratio of Pd/C在其他条件不变的前提下,考察超声时间对catalyst to compound 4 on yield反应的影响，结果如图3所示。由图3可以看出,通过单因素试验,合成对氨基苯甲醇的最优.124化学试剂2012年2月工艺为:n(对硝基苯甲醇);n(甲酸铵)为1:4,参考文献:m(对硝基苯甲醇):m(Pd/C)为100:5,超声温度[1]BHATT R,CONG B, HONG F,et al. 6-Phenyl-N-phenyI-为50C,超声功率为150W,反应时间为15min。(1 ,3,5 )-triazine-2 ,4 diaine derivatives and related com-pounds with lysophphosphatidie acid acyltransferase beta2.4Pd/C的重复使用情况( lapat-beta) inhibttory activry for uBe in the treatment在对硝基苯甲醇为0.1mol,超声波功率of cancer: WO Patent 03 037 346[ P]. 2003-05-08.150 W,10% Pd/C 0.76 g,甲酸铵0.4 mol,常压[2]GRAHAM BJ,CURTIS F C,JUDE E M,et al. An image50 C的条件下,考察Pd/C回收使用情况。考虑contrast agent selectively activated by P rostate specifie到回收时Pd/C损耗,再次使用时补加初始量的antigen[ J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry , 2006,141% ,结果见表3。(2) :418-425.表3 Pd/C 的重复使用[3]韦长梅. Pd/C催化水合肼还原法制备4-氨基苄醇Tab.3 Repeated use of Pd/C[J].精细化工,2007 ,24(1) :94-96.[4]杨志林,王兴涌,张雪峰,等.4-氨基苄醇的合成研究Pd/C 重复使用次数3[J].化工中间体,2008 ,8(10) :22-24.反应时间/min151收率/%94.093.793.5 93.7[5]高永清,周宁,吕玉健,等.甲酸铵催化转移氢化还原肽链中的芳香硝基一对 氨基苯丙氨酸的间接引入[J].高等学校化学学报[J].2010,4(31) :718-722.203(40[6]闻韧.药物合成反应[M].第2版.北京:化学工业出92.790.385.7 80.1版社,2002 :359.从表3可以看出,Pd/C在循环使用过程中，[7]祖元刚,张莹,陈小强,等.盐酸拓扑昝康的超声波辐其催化活性变化较小。循环使用前6次,标题化射合成及其表征[J].高校化学工程学报, 2007,21合物的收率都比较稳定,仅从94.0%降至(6):1 080-1 083.90. 3% ,只是随着次数增加,Pd/C活性略有降低,[8]DISSELKAMP R S,HART T R, WILLIAMS A M,et al.使得反应时间延长;当循环使用6次后,其活性有Ultrasound-assisted hydrogenation of cinnamaldehyde[J]. Ultrasonics Sonochemistry ,2005 ,12(4) :319-324.较大幅度降低,反应收率明显降低,考虑到反应效[9]金维高.医药中间体生产实用技术手册[M].北京:化率,Pd/C循环使用6次为宜。学工业出版社,2002 :516.[10]唐瑞仁,朱金娟,严子耳,等.相转移催化法合成4-羟3结论甲基二苯甲蘭[J].中南大学学报:自然科学学报，3.1以对 硝基甲苯为原料,经NBS溴代、超声波2005 ,36(4) :594-598.辐射水解及超声辐射还原反应,以67.4%的总收[11]PEETERS E, CATTENOT M, GEANTET C, et al.率得到对氨基苯甲醇,结构通过IR、MS、'HNMRHydrodenitrogenation on PVsilica-alumina catalysts inthe presence of H,S: role of acidity[J]. Caral. Today,及元素分析得以表征。2008 ,133-135.3.2 在对硝基苯甲醇的合成过程中,探讨了不[12]刘新梅,陈骏如,赵松林,等.聚合物稳定的Ru-PVy-同溶剂和相转移催化剂对反应的影响,通过实验,Al203双金属催化剂催化2,5-二氯硝基苯选撣性加最终采用四丁基溴化铵作相转移催化剂,在70c氢[J].催化学报,2005 ,26(4) :323-328.下超声辐射0.5 h,反应收率可达94. 8%。[13]刘晓智,陆世维.硒催化C0/H,0还原芳烃硝化物制3.3，以对硝基苯甲醇为底物,在超声波辐射下苯胺及其衍生物的反应[J].化学进展,2006 ,18(5): .通过Pd/C催化甲酸铵转移氢化合成了对氨基苯55-555.甲醇,其最佳工艺是:超声反应温度50 C,超声功[14]柳英姿,张爱健,王欢,等电化学还原合成1,5-二氨基泰[J].有机化学,2008 ,28(5) :804-809.率150 W,反应时间15 min,对硝基苯甲醇与甲酸铵的投料物质的量比为1:4,对硝基苯甲醇与Pd/C的质量比为100:5,反应收率为94.3%,Pd/CSynthesis o[ 4-aminobenzyl alcohol under ultrasound ir.radiation YOU Pei-qing, WEN Rui-ming' , LAI Li-qiang,催化剂可重复使用6次。与传统的方法相比,利ZHU Jiejun ( Department of Chemistry and Environmental用超声振荡的手段进行合成的反应条件温和,操Engineering, Hunan City University , Yiyang 413000 , China)，作简便、安全,反应效率和收率均有较大程度的提Huaxue Shiji ,2012 ,34(2) ,121 ~ 124;161高,适合工业化生产。(下转第161页)