酮洛芬的合成

Chinese Jourmal of New Druye 2008 . Vol.17 No.8中国新药杂志2008年第17卷第8期酮洛芬的合成刘志堆',程清蓉',李翔’(1吉首大学化学化工学院,吉首416000;2武汉工程大学化学与制药学院,武汉430074;3湖北省化学研究院,武汉430073)[摘要]目的:合成酮洛芬。 方法:以3-氰甲基苯甲酸为起始原料,经过Fredel-raft、单甲基化、水解3步得酮洛芬。结果:总收率为73.8%，目标产物纯度为99.8%。结论:本合成路线成本低、收率高,适合工业化生产。[关键词]酮洛芬;3~氟甲基苯甲 酸;化学合成[中图分类号] R971.1;R916.42 [文献标识码] B [文章编号] 1003 -3734(2008)08 -0673 -03Synthesis of ketoprofenLIU Zhi-xiong' , CHENG Qing-rong2 , LI Xiang'(1 College of Chemistry and Chemical Enginering , Jishou Unitersiy, Jishou 416000, China; .2 School of Chemical Engineering and Pharmacy , Wuhan Insiute of Technology, Wuhan 430074, China;3 Hubei Research Instiute of Chemistry, Wuhan 430073, China)[Abstract] Objective: To investigate the synthesis of ketoprofen. Methods: Started from 3-cya-nomethyl-benzoic acid, the ketoprofen was synthesized via 3-step reactions, i. e. Friedel-Crafts, a-monomethylation and hy-drolysis. Result: The total yield of ketoprofen was 73. 8% and the purity was 99. 8%. Conclusion: This newsynthetie procedure with lower cost and higher yield is suitable for industrial production.[ Key words ] ketoprofen; 3-cyanomethybenzoic acid; synthesis酮洛芬(ketoprofen),化学名为3-苯甲酰基-a-剂在芳基乙腈的侧链CH、CN上引人甲基,引入a-甲基苯乙酸,为非甾体消炎镇痛药",具有抗炎、解单甲基化的同时产生约10% -20% 的双甲基化副热、镇痛的作用。产物,二者难以分离纯化,是该法未能工业化的原分别以芳基乙腈(2-1]、芳基丙酮[8,9]、3~溴苯乙因。以芳基乙腈类原料合成路线中总收率以德国专烯['0]、3~溴苯甲酰氯" .3~溴二苯甲酮'2]、3-苄基苯利°]最高,仅为35%,因此探索芳基乙腈的单甲基乙酮13-15])、苯甲酸16]、2-氨基二苯酮!"”]、环己酮(48)化新试剂具有重要意义。等为原料对该药的合成方法已有报道,其中以芳基在综合考虑各种路线的基础上,我们设计了以乙腈类为原料直接甲基化(2-7]1是最早且简洁的方3-氰甲基苯甲酸为起始原料,经Friedel-Crafts反应，法,在强碱(Na0H、NaNH2等)及相转移催化剂的用碳酸二甲酯试剂进行单甲基化,然后水解得酮洛存在下，以CH.1, ( CH,)2SO, ,CH,Br等为甲基化试芬,其合成路线见图1。H0OC-CH2CN_ SOCh，alo-CHCN .-CH2CN(CHs)NHClAClisCHsCH2O.C.OCH .中国煤化工K2CO3TYHCNMHG图1酮洛 芬的合成路线一673一Chinese Joumnal of New Drugr 2008 ,Vol.17 No. 8中国新药杂志2008年第17卷第8期研碎,重结晶、过滤、干燥得白色粉末4,称重90.3g,实验部分HPLC测定纯度99.7% ,收率85% ,mp:57.0~59.4C熔点用YRT- 3熔点仪测定,温度计经校正;红(文献'") mp:58 ~60 C)。IR(KBr)v(cm~'):外光谱用Impact 420FT - IR红外光谱仪，KBr压片3063, 2990,2 240, 1 596, 1 317, 722.'H~NMR法;核磁共振氢谱用Varian VX- 300型核磁共振.(CCI,D)8:7.51 ~7.81(m,9H) ,4.03(q,1H),1.70仪;液相色谱用Agilent1100高效液相色谱分析仪，(d,3H)。EI-MS(m/z):235(M*), 208, 181, 158,测定条件是:Cg柱(150 mm x4.6 mm,5 μm),流速130,105,77 ,51。1.2 mL.min"', 流动相[40% CH,CN, 60% H,0 .3酮洛芬(1)的合成(0.1%H,PO,)],波长230 nm,柱温25 C;质谱用在装有冷凝管、机械搅拌器的500 mL三颈烧瓶TraceMS型气质联用质谱分析仪。中,加人3-苯甲酰基-a-甲基苯乙腈50 g(0. 2123-氰甲基苯甲酸( HPLC 99.5% )和三乙胺盐酸mol)、冰醋酸50 mL .49%硫酸溶液100 mL(浓硫酸-盐均为自制;其他均为分析纯。水=1:1) ,搅拌升温并保持在125 ~ 130 C之间回流13-苯甲酰基苯乙腈(3)的合成4.5h后,逐渐降至40C加人水150mL,冷却至室温向装有冷凝管(带尾气吸收装置)、机械搅拌器后加甲苯50 mL,搅拌后,静置分层,分出有机相,水的500 mL干燥三颈烧瓶中加入经HPLC测定纯度相用甲苯萃取50 mLx2,合并有机相。有机相水洗为99.5%的3-(a氰甲基)苯甲酸50g(0.303mol),.至中性,用10% KOH溶液调至pH值>10以上,静:三乙胺盐酸盐0. 05 g(0. 36 mmol)和氯化亚砜250置分层,回收甲苯,水相用活性炭脱色后过滤,滤液mL。搅拌升温至78 C ~80 C,回流4h。反应完先用36%乙酸调至中性,再用10%盐酸调至pH毕,减压回收过量氯化亚砜，所得酰氯液重58.4g,值<2,析出白色固体,干燥得粗品50.5g, HPLC测加入无水苯100 mL稀释待用。向装有冷凝管(带尾定纯度为98.5% ,用苯-石油醚重结晶、过滤、干燥得气吸收装置)、机械搅拌器,温度计的1 000 mL干燥白色固体1,称重48.9g,HPLC测定纯度为99.8%，四颈烧瓶中加入无水苯300 mL,无水三氯化铝80 g收率为93.1%,mp:95.8 ~96.9 C (文献[18] :mp(0.606mol),搅拌并滴加所得待用的稀释酰氣液，94 ~979)。IR( KBr)v(cm "):3 200,3 054,2 625,滴加过程保持温度不超过54 C ,滴加完毕后回流1695,1 598,1 318,717。' H-NMR(CCI,D)8:7.4 ~8h。反应完毕冷却至室温,将反应液缓慢倒入足量7.81(m ,9H) ,3.81(q, 1H),1. 56(d,3H)。的冰盐酸中,静置分层,分出有机相;水相用苯萃取讨论25 mLx3,合并有机相,用3%盐酸溶液洗涤2次,5% NaHCO,溶液洗涤2次,再水洗2次至水相pH所得中间体及产物均经红外.核磁证明,其中的值6~7间,有机相用硫酸镁干燥,过滤,回收苯后,关键中间体3-苯甲酰基-a-甲基苯乙腈同时经质谱剩余物减压蒸馏收集220 C -225 C/3 mmHg馏证明。以新甲基化试剂碳酸二甲酯为代替传统的分,得无色黏稠液体,放置固化研碎,重结晶、过滤.CH,1,CH,Br,(CH,)2SO,等甲基化试剂,在3-苯甲干燥得白色粉末3,称重62. 9 g(0.301 mol)，HPLC酰基苯乙腈的-CH2CN上高选择性地单甲基化,有测定纯度99.4% ,收率93.3% , mp:57.8~58.1 C效地避免了双甲基副产物3-苯甲酰基-a,a-二甲基(文献[8):mp:56 ~58 C)。IR(KBr)v( cm~):苯乙腈的生成,副产物少,有利于产物的分离纯化;2 980,2 250,1 650,1 324,730,711.'H-NMR (CCI,D)同时避免了CH,I,CH,Br,(CH,)2SO, 的剧毒性,反应条件温和,改善了工作环境;以3-氰甲基苯甲酸8:7.5~7. 80( m , 9H) ,3. 80(s,2H)。.为起始原料,经Friedel-Crafs 反应、a-单甲基化,水23-苯甲 酰基-a-甲基苯乙腈(4)的合成于反应釜(体积2000 mL)中加入3-苯甲酰基解3步反应制得酮洛芬,合成路线短、收率高、操作苯乙腈100 g(0. 452 mol),碳酸钾124.8 g(0. 904简单等优点,适合大生产。以3-氰甲基苯甲酸计,总mol) ,碳酸二甲酯500 mL,搅拌升温至180 C ,维持收率73.8% ,比以传统的CH,I, CH,IBr, (CH,)2SO, .为甲180 C反应4h后,逐渐降至室温,放出反应产生的[作者中国煤化工%。,主要从事医药中二氧化碳,开釜后,将反应液取出过滤，滤饼回收。间体合TYHc N M H G3Emaikh滤液减压回收溶剂,剩余物减压蒸馏收集209 C ~@ sina. com。212C/3mmHg馏分,得无色黏稠液体,放置固化、(下转第678页)一674-Chinee Joumal of New Drue 2008. Vol. 17 No.8中国新药杂志2008年第17卷第8期验,样品放置24个月期间,相对分子质量亦无变化，Res ,2002,56 (1):40 -43.均为19x10*左右,由于该蛋白无二硫键，所以未考[3] 国家药典委员会.中华人民共和国药典[S]. 2005年版.三.部.北京:化学工业出版社,2005:附录23.察缔合与解离作用。肽图谱分析在基因工程产品质控中尤为重要，[4] 高锦,王艳丽,魏群，RP-HPLC法和MALDI-TOF-MS法用于重组人钙调磷酸酶的纯度与肽图谱分析[J].北京师范大学肽图谱发生变化,说明蛋白质一级结构氨基酸序列学报(自然科学版) ,2004 ,40(1):114-119.发生改变。rhCNB 于2C ~8 C放置24个月，肽图[5] 高锦.黄晨西,魏群. 重组人钙调磷酸酶B亚基的毛细管区谱基本- -致,说明一级结构稳定。肽图谱稳定性试带电泳分析方法[].药物分析杂志2005 ,25(7) :788 -790.验中,放置时间不同，肽图谱保留时间略有变化,主[6] 魏群.分子生物学实验指导[M].北京:高等教育出版社，1999:94 -97.要是由于每次测定时,所配流动相略有差别造成,或[7] BRADFORD MM. A rapid and senstire mehad for the quantita-者由于系统误差产生一定的影响。本品目前还在继tion of microgram quntities of protein utiling the principle of续进行稳定性的考察,考察于40 C和25 C室温分protein-dye binding[J]. Anal Biochem, 1976 ,72(1/2):248 -别放置,以及光照、振摇、冻融条件下各项指标的稳25定性。8] 高锦,赵文军,王艳丽,等。CD和FT-IR法分析重组人钙调磷酸酶B亚基冻干前后与多批产晶二级结构的一致性[].解[作者简介]高锦(1972-),女,硕士,主管药师。 联系电放军药学学报,2007 ,23(6) :401 -403.话:(010)66949079，E-mail: angelgaojin@ 163. com。9] CHEN YH,YANG JT ,CHAU KH. Determinaion of the helix and[通讯作者]魏群(1947-),女,教授,博士生导师,主要从beta form of proleins in aqueous soluion by eircular dichroism事生化与分子生物学研究。联系电话:(010 ) 58807365,[J]. Biochemistry ,1974 ,13(16) :330 -3359.E-mail:weiq@ bnu. edu. cn。[10] YAN uJ,WEI Q. High activity of the clcinerin A subunit witha V314 deletion[J]. Biol Chem .199 ,380(11);1281 -1285.[参考文献][11] WANG JH, DESAI R. Modulator binding prolein. Bovine brin[1] LIU J,FARMER JD,J. ,LANE wS,es al. Calcineurin is a com.-protein exhibiring the Ca2 * -dependent aociation with the pro-mon arget of eyelophlin-chelosporin A and FKBP-FK506 comple-tein modulator of eyelie nucleoide phosphodesterse[J]. Biolxes[J]. Cll,1991 ,66 (4) :807 -815. .Chem, 1997 ,252(12) :4175 -4184.[2] WEI Q,IAN ML,JING Fz,en al. Studies of caleineurin B 8ub-unit from genetic engineering for use in medicine[J]. 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