DHPCOOH的合成改进

2011年39卷第6期广州化工●69.DHPCOOH的合成改进谢菊冲,李凌光,徐旋,俞永杰,张礼兵(浙江海翔药业股份有限公司研究所，浙江台州318000)摘要: 盐酸乐卡地平( Lercanidipinehydrochloride)为第三代1,4-二氢比啶类血管选抒性L-型钙通道阻断药,本文对母核DHPCOOH合成进行改进,选撣对称酯水解法.用价格便宜相转移催化剂=.乙胺( TEA)代替价格较贵四丁基溴化胺,并考察了三乙胺用量和氢氧化钠浓度等因素的影响。粗品收率为76%,用甲醇精制收率80%,含量98%(HPLC)。关键词:1,4 -二氢吡啶类L-型钙通道阻断剂;母核DHPCOOH;新合成方法Improved Synthesis of DHPCOOHXIE Ju -chong, LI Ling - guang, XU Xuan, YU Yong -jie, ZHANG Li - bing( Research Center , Zhejiang Hisoar Pharmaceutical Co. , Lid. ，Zhejiang Taizhou 318000, China)Abstract: Lercanidipine was the third 1, 4 - dihydropyridines blood vessel selective L - calcium channel blocks drug,The synthesis of the mother DHPCOOH was improved, selecting symetry ester hydrol - sis , using lower price of phase tum cata-lyst TEA to take place higher price of TBAB, and inspecting the efects of amount of and sodium hydroxide concentration andother factors. The crude yield was 76%, punify with methanol was 80% , and content was 98% (HPLC).Key words: 1, 4 - dihydropyridines blood vessel selective L - calcium channel blocks druyg; mother DHPCOOH;new synthesis盐酸乐卡地平为第三代二氢吡啶类血管选择性L-型钙通(2)对称酯水解法:对称酯,即化合物(2),它经水解制得道阻断药|-81 ,由于在结构中引人二苯胺烷基,使该药物有很强(1) ,如图2所示。的亲酯性.因而具有长效,血管选择性高,副作用少等优点由意NadHNO,大利瑞科黛迪公司( Recordati)开发。并考察了三厶胺用量、氢氧化钠的浓度,其中三乙胺作相转移催化剂,未见文献报道,粗H004C0OCH,HC00CXH品收率为76%,质量较好,反应速度快,副产物少。用价格便宜CH.-~CHH，的甲醇精制DHPC0OH , DHPCOOH质量较好收率为80% ,成本4Md0H低,甲醇回收方便,操作简单,适合工业化生产。(21)1 1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3 -羟基苯图2化合物1的对称酯水解法基-5-甲氧羰基-3 -吡啶羧酸的合成不对称酯水解法一般收率较高,操作简便,缺点是原料(3)1.1 合成路线选择及因素考察合成不变,且使用昂贵的有机溶剂。化合物1的合成方法可归为两类:前一方法使用DMSO ,不能回收套用.使成本较高,本文参照(1)不对称酯水解法:2 -氰乙基酯作为保护基.在碳酸钾、文献 ,采用对称酯水解法,内为甲酸甲酯完全对称,水解难度较氢氧化钠碱性条件下,水解脱去2-氰乙基而得到原来的羧大。 本文参照文献" -1) ,采用价格便宜的三乙胺代替价格较贵酸°。的四丁基溴化铵,并且对三乙胺的量.氨氧化钠的浓度进行探索,采用甲醇重结晶,得到质量较好、收率较高、成本较低的Bnv'Fo0, DHPCOOH。 而文献'9;经过试制,难过滤。ns1.2 实验仪器H000CO000U(CN(W0HYRT-3熔点仪,未经校正,用毛细管法测定,天大天发科技a;!WHH^aH 有限公司;高效液相色谱.安捷伦- 1200( Agilent - 1200)。HMXCHCH/M1.3中国煤化工(3CN M H GR):纯化水,14-二氢圈1化合物 1的不对称酯水解法.明若本基)-3,5-吡啶二羧酸二.甲酯,来自研究中心自制(含址90%)。作者简介:谢箱冲(1967 - ),男,医药工程师,主要从事药物研发。E- mail: xenin8686@ 126. com●70●广州化工2011年39卷第6期1.4实验方法水解,反应速度快,副产物少,所得DHPCOOH质量好,用甲醇重将3.5 g(0.01 mol)化合物(2)与150 mL甲醇混合,搅拌,加结晶,回快甲收醇容易，成本低,制得DHPC0OH两步总收率达人三乙胺,搅拌至澄清,滴加9 g NaOH(0. 225 mol 与纯化水60% .含量97% (HPIC,图3)以上,结构用H NMR(d - DMSO)得20 mL,配成重量百分浓度31%的NaOH溶液),滴完，升温至到确证(图4):2.28(s, 6H), 3. 55(s, 3H), 5.00(s, IH),7.51~65-70 C,回流5 h,然后,冷却到10 C ,加入300 mL纯化水,搅7.61(m, 2H), 7.96-8.00(m, 2H), 8. 95(s, IH, -NH-),拌30min,同时,冷却到10C左右过滤，用15x2mL纯化水洗，11.87(br,IH, -C0OH) ,此工艺适合工业化生产。于80 C左右,减厌烘干,得到(2)1.7 g,滤液加人活性炭1.0g,3讨论于50C脱色30min,过滤,用15x2mL的纯化水洗,用1mol/L盐酸调pH至2.5 ,析出淡黄色固体,过滤、用纯化水洗涤烘干得采用重量百分比浓度为31%的NaOH溶液,浓度升高降低1.3 g粗品,收率为76% ,用甲醇精制得1.0~1.2 g,收率为80%会影响水解速度或质量。溶剂甲醇蒸除,产生难过滤现象。采左右,两步总收率达60%，含量97% (HPLC)以上,熔点201 ~用甲醇水解速度快,回收方便.所得粗品,颜色较浅,回收双酯质202 C(表1)。量好,可重复使用。钠盐易溶于水，用水提取方便,酸化精制在.水和甲醇的混合液中所得产品的质量较好。表1用三乙胺作催化剂合 成DHPCOOH的数据乐卡地平合成主要是由母核DHPCOOH与侧链二苯基氨基三乙胶的量NaOH 浓度回收(2) (1)粗品重量 mol 收率丙醇对接制得,本文对母核DHPC0OH进行研究,对文献的合成/mL/%/e做了改进,选择了对称酯水解法T艺路线,用价格便宜的相转移30.81.66.5催化剂三乙胺代替了价格较贵的四丁基溴化铵。10311.776参考文献2:70.32[1]廖国平 ,高瑞昶,张广明,等盐酸乐卡地平的合成[J].精细化工, .231.662005 .2(12) :950 -954.[2] 马红梅, 徐仲玉,徐维盛等盐酸乐卡地平的合成[ JI].中国医药工业杂志,008,39(1);3-5.2结果3] 严宝霞主编,临床药学各论[M].北京:北京医科大学出版社，1999:25.[4] 徐淑云主编. 临床药理学(第二版)[M].北京:人民卫生出版社，199:220.] Phama. Market. Ltter 20011(13);2610.6] Drug of the Future, 1997 ,2(12):1 385.[7] omito R, Pitalis M, Rizon P, et al. Efet of the Lereanidipine ,elodipine and nifedipine. gils on blood pressure and heart rale: Lercanidipinein aduts study[J] ,An Jhyper tension. 2003, 16(5):A197.團3 DHPC0OH 的HPLC图谱[8] Lefebvre J, Poirier L, Lacourciere Y. Comparative efeese of lereandipre , amLodipin and hydrochlorothiazide on 24 - hour ambulatory bloodpressure and leg edema in confrmed ambulatory hypertensive patienls[J]. Am J Hypertension ,2005 ,18(5): A66 - A67.[9]陈玉彬,白树华.1,4-2, 6-二甲基-4-(间硝基苯基-5-甲氧羰基-3-毗啶羧酸)合成工.艺研究,中国医药工业朵志200[10] 李坤,杜玉民,王海荣. 1,4-二氛-2.6-二甲基-4-(3-硝基苯基) -3, 5-吡啶二羧酸单申嘴的制备[J].中国医药工业杂志，2006 ,37(3):153 -154.[11]杨贯羽,宋延林,嵇螺武.等. 1,4-二氢吡啶类化合物的合成[J].郑州大学学报:自然科学版,1996 ,28(2):86 -89.[12] ntoncic Liubo, Jabec Iztok. Kocjan Darko, et al. Process for the prep-(m - nitrophenyI) -1, 4 - dihydropyridine -3, 5 - dicarboxylate and圈4 DHPCOOH 的' H NMR图谱is hydrochoride al. us 4769465.采用对称酯水解路线,避免了高沸点溶剂回收问题及价格[13] 鲍春和,陈子明,袁风燕酯化法合成盐酸尼卡地平[J].中国医药工业杂志,1992,23(1):8-9.昂贵的溶剂。用三乙胺作催化剂，在甲醇中,反应成均相溶液，加快反应速度,减少副产物产生。用31%的NaOH水溶液回流中国煤化工MYHCNMHG