HBsAg定量检测对聚乙二醇干扰素治疗慢性乙型肝炎效果的预测价值

张海月,等. HBsAg定量检测对聚乙二醇干扰素治疗慢性乙型肝炎效果的预测价值977HBsAg定量检测对聚乙二醇千扰素治疗慢性乙型肝炎效果的预测价值张海月，周培综述,龚作炯审校(武汉大学人民医院感染病科,武汉430060)摘要:抗病毒治疗是慢性乙型肝炎(CHB)治疗的关键。聚乙二醇干扰素(PEG - IFN)兼有抗病毒和免疫调节作用,停药后可使30%~40%患者发生HBeAg血清学转换实现持续病毒学应答。许多研究表明HBsAg定量可作为PEG-IFN抗HBV疗效预测指标,以及停药后持久免疫控制的预测指标。综述了PEG - IFN在CHB抗病毒治疗前、治疗过程中及治疗结束时HBsAg水平与抗病毒治疗的关系,以阐明HBsAg定量监测对PEG - IFN治疗CHB的意义，更好的指导和调整抗病毒治疗方案。关键词:肝炎,乙型,慢性;肝炎表面抗原,乙型;干扰素类;预测;综述中图分类号:R512.62文献标志码:A文章编号:100 -5256( 2016)05 -0977 -04Predictive value of HBsAg quantification in pegylated interferon therapy for chronic hepatitis BZHANG Haisue , ZHOU Pei, GONG Zwojiong. (Department of Infectious Diseases, Renmin Hopial of Wuhan University, Wuhan 430060, China)Abstract : Antiviral therapy is the most important thing in the treatment of chronice hepatitis B ( CHB). Pegylated interferon ( PEG - IFN)has both antiviral and immunomodulatory efects ，and after drug withdrawal, 30% - 40% of patients can achieve HBeAg seroconversion andsustained virologic response. Many studies have shown that HBsAg quantification can be used as an index to predict the anti - HBV efect ofPEG - IFN and sustained immune control after drug withdrawal. This article reviews the relationship between HBsAg levels before, during,and after PEG - IFN therapy and antiviral effet to clarify the significance of HBsAg quantification in the PEG - IFN treatment of CHB and toguide the regimen of antiviral therapy.Key words: hepatitis B, chronic; hepatitis B; suface antigens ; interfrons; forecasting; review慢性HBV感染可表现为无症状携带者,也有15% ~ 25%与肝内ccDNA呈正相关,可作为ccDNA的替代指标,较低的的患者发展为重型肝炎、肝硬化和肝细胞癌。抗病毒治疗是慢HBsAg水平反映宿主对HBV复制和感染有较好的免疫控制，性乙型肝炎(CHB)治疗的关键,有效的抗病毒治疗可使CHB也有研究者认为HBsAg水平反映HBV DNA载量[9]。近年来，患者病毒复制得到控制、ALT复常.HBeAg消失或发生血清学随着HBsAg定量检测技术快速发展,HBsAg水平预测抗HBV转换,甚至小部分患者发生HBsAg消失或血清学转换。如何疗效的研究引起学术界的广泛重视,本文将联合国内外最新报有效利用抗病毒药物提高持久免疫控制,实现长期停药不复发道,将PEG - IFN抗病毒治疗时,血清HBsAg基线、治疗过程中是CHB治疗的重点与难点。干扰素( IFN)具有免疫调节与抗及结束时定量对抗病毒疗效的预测价值作- -综述。病毒的双重作用，且疗程有限,治疗结束后可实现持久免疫控1 HBsAg合成及与病毒复制的关系制。研究1-]表明, HBeAg阳性的CHB患者经聚乙二醇干扰HBV是一个42 nm大小的双层颗粒,外层上有表面蛋白，素( pegylated interferon, PEC -IFN)治疗48周后,约1/3患者内层由核心蛋白组成。HBV DNA基因组的4个开放阅读框架可获得持续病毒学应答( sustained viralogie response, SVR),延(openreadingframe,ORF),分别转录翻译病毒的HBsAg、长随访期,发现患者的HBeAg血清转换率升高、HBsAg清除率HBcAg和HBeAg、聚合酶及X蛋白( hepatitis B virus X protein,升高以及存活时间延长13-S。共价闭合环状DNA( ccDNA)HBx)。HBV表面蛋白有3种,其中分子量最小的表面蛋白即是HBV持续存在的基础,研究[6-8表明在PEG - IFN抗病毒HBsAg。HBsAg 复合体的合成非常复杂,其产生远远超过病毒治疗过程中,发生HBeAg血清学转换患者的血清HBsAg水平颗粒装备所需。除在内质网与成熟的核衣壳组装成完整的病doi:10. 3969/j. isn. 1001 - 5256.2016. 05.041毒颗粒( Dnae颗粒)外,大量多余的外膜蛋白以丝状(直径20收稿日期:2015 -11 -03;修回日期:2015-12 -03.nm)或球状(1中国煤化工形式分泌到外周。作者简介:张海月(1987-),女,博士，主要从事肝功能褒竭的发病机制及防治研究。因此, HBsAg在CN M H C内和血循环中出通信作者:龚作炯,电子信箱:zjgong@ 163. com。现。这些空的亚病毒颗粒不具有感染活性,但可参与宿主免疫.978临床肝胆病杂志第32卷第5期2016年5月J Clin Hepatol, Vol. 32 No.5, May. 2016反应。血清HBsAg下降代表Dnae颗粒的复制下降,其次是缺PEG - IFN - 2b也取得类似的HBV DNA抑制、HBeAg 血清学损病毒颗粒的减少,前者代表ccDNA转录的下降和mRNA翻转换及HBsAg清除率,停药3年后HBsAg清除率为11% [I5]。译病毒蛋白的下降。有研究[2]表明, PEG - IFN治疗HBeAg阳性CHB患者过程中，Chan等[10]研究了26例接受PEG - IFN治疗32周加拉米24周时获得SVR的患者HBsAg水平比未获得SVR的患者显夫定治疗2年的HBeAg阳性基因D型CHB患者,检测血清著下降(3.3 logoIU/ml vs 0. 35 logoIU/ml, P <0.001)。Sonn-HBsAg.ccDNA水平和肝内HBVDNA水平,发现不论是治疗eveld等[7]研究发现, HBeAg阳性的CHB患者,PEG- IFN治前还是治疗结束时血清HBsAg水平与ccDNA水平均有显著疗12周时,在31%HBsAg未下降患者中只有3%获得SVR,24的相关性,且HBsAg水平的下降与ceDNA和肝内HBVDNA周时HBsAg仍没有下降的患者中,发生SVR的比例为8% ,应下降明显相关(r=0.68,P<0.001;r=0.65,P <0.000 1),进调整抗病毒治疗方案。类似的结论在Krayianis!18] 的研究中一步提示可考虑将血清HBsAg作为HBeAg阳性CHB患者也有阐述,即在PEG-IFN治疗HBeAg阳性的HBV感染者过ccDNA的非侵人性替代指标。但在HBeAg阴性CHB患者程中,HBsAg动态变化尤其是早期HBsAg水平下降是抗病毒中,血清HBsAg不宜作为HBV DNA载量的替代指标[6,10]。另治疗的有效预测指标。Chan等(9]的研究表明在IFN或IFN有研究["1表明HBeAg阴性CHB活动期患者HBsAg水平高于联合拉米夫定抗HBV治疗第24周,HBsAg下降>300IU/ml非活动携带者,因此可通过HBsAg水平高低来鉴别上述两种较<300 IU/ml 相比获得SVR的机会比较高(62% vs 11%,不同HBV的感染状态。P <0. 001)。Lau等[2]报道了IFN抗病毒治疗12周时，HBsAg<因此,在HBeAg阳性基因D型CHB患者抗病毒治疗过程1500 IU/ml的患者治疗结束时,有51%发生了HBeAg血清学转中,已发生HBeAg血清学转换的患者, HBsAg水平下降可反映换,HBsAg >20 000 IU/ml的患者只有16%发生HBeAg血清学cccDNA的变化和肝内HBV DNA变化,可作为ccDNA非侵人传换。另外,在PEG - IFN抗病毒治疗过程中, HBsAg动态变化性替代指标,对抗病毒疗效有预测作用。在早期(12 .24周)就能区分应答者和复发者,分别表现为早期2 HBsAg定检测对IFN抗病毒治疗的意义HBsAg水平下降并持续下降和HBsAg轻微缓慢下降，但此时2.1 基线HBsAg水平对病毒学应答的预测作用 在HBeAg两者的HBVDNA水平并没有表现出明显差异,复发者的HBV阳性HBV感染者中,基线低水平HBsAg是IFN抗病毒疗效的DNA水平在停药后才表现为明显的上升。预测因素之一。-项PEG-IFNa-2a治疗HBeAg阳性HBV近年来,许多研究报道,HBeAg阳性CHB患者在PEG-感染者的研究[2]表明,抗病毒治疗结束后随访5年,基线低水IFN抗病毒治疗过程中,HBsAg的下降受HBV基因型的影响。平HBsAg患者更容易获得SVR(4402 IU/ml vs 9127 IU/ml,不同基因型患者抗病毒治疗24周时，发生HBeAg清除,但P=0.064)。另一项PEG - IFNa - 2b治疗CHB患者的研究[]HBV DNA水平仍> 2000 IU/ml患者的HBsAg动力学变化表表明，治疗结束时HBeAg阳性患者中,发生SVR者较未发生现出很大差异,其中基因A型患者HBsAg水平发生显著下降，SVR者HBsAg基线水平低[(3.5 +0.4) logoIU/ml vs (4.1士而基因C.D型患者HBsAg没有明显下降。因此联合HBV基0.6) logyIU/ml, P =0.005]。因型这--应答预测因素,增加了治疗过程中HBsAg动态变化HBeAg阴性患者对PEC-IFN的应答率比较低,目前尚无对PEG - IFN抗病毒疗效的预测价值[8]。有效的于治疗前预测病毒学应答的指标。-项小规模研究[4]HBeAg阴性患者PEG - IFN抗病毒治疗过程中, HBsAg下报道PEG-IFN联合阿德福韦酯治疗HBV感染者,基线低水降和HBV DNA 水平是停药后SVR的预测因素[151。有研平的HBsAg与SVR有关,但并没有给出明确的HBsAg临床界究([1-32报道 , HBeAg阴性患者使用PEG - IFN抗病毒治疗发值,其他的几项研究(15-10]表明PEG - IFN抗病毒治疗结束后,生血清HBV DNA清除,停药后出现了复发,因此HBsAg水平发生病毒学应答者治疗前HBsAg水平与未发生病毒学应答的联合HBV DNA作为联合预测抗病毒疗效指标优于单纯检测患者相比,没有明显差异。HBV DNA水平。有学者报道了PEG -IFN治疗HBeAg阴性患2.2治疗过程中 HBsAg 动态变化对抗病毒疗效的预测者1年后,获得SVR患者的HBsAg水平较基线相比发生明显HBeAg阳性的CHB患者在IFN抗病毒治疗过程中，早期下降,并指出治疗12周时HBsAg水平下降>0.5 logoIU/ml者HBsAg水平下降是发生SVR的预测因素。若治疗24周时,的应答率高于下降<0.5 logoIU/ml者(89% vs 10% ) ,治疗24HBsAg< 1500 IU/ml, 继续单药治疗至48周,可获得较高的周时,HBsAg下降<1 log,oIU/ml 者治疗结束时,病毒学应答率HBeAg清除率,但若经过24周治疗,HBsAg仍>1500IU/ml,为3% [24]。类似研究[251报道,PEG - IFN治疗12周时,HBsAg建议停止IFN治疗,改用核苷和核苷酸类药物( mucleoside and水平较基线下降10%的患者与下降< 10%的患者相比,病毒nucleotide analogs, NAs)[5。HBeAg 阳性患者PEG - IFNa -学应答率较高中国煤化工而,大量早期HBsAg2a抗病毒治疗1年,停药随访24周有32%~36%患者发生水平与基线相|YHCNMHG染者,治疗结束后HBeAg血清学转换, HBsAg转换率为2.3% ~3. 0%[2),同样HBsAg也消失,因此,将HBsAg下降10%这-界值作为PEG -.张海月,等HBsAg 定检测对聚乙二醇干扰素治疗慢性乙型肝炎效果的预测价值979IFN治疗HBeAg阴性患者停止治疗的指标，在临床上的应用HBeAg and HBsAg loss after long -term fllow up of HBeAg -受到限制。PEG - IFN治疗HBeAg阴性CHB患者,早期HB-positive patients treated with poginterferon a - 2b[J]. Gastro-enterology, 2008, 135(2): 459 -467 .sAg水平未发生下降且HBV DNA水平下降<2 logpIU/ml者,[2] LAU GK, PIRATVISUTHT, LUO Kx, et al. Peginterferon alta -发生病毒学应答的几率很小，应考虑停止PEG- IFN治疗,然2a, lamivudine , and the combination for HBeAg -positive chro-而该研究目前还局限于基因D型的HBV感染65.20.26。nic hepatitis B[J]. N Engl J Med, 2005, 352(26): 2682 -2695.2.3治疗结束时HBsAg水平对SVR的预测价值治疗结束时[3] WONG GH, YIU KL, WONG Vs, et al. Meta - analysis: reHBsAg水平对停药后的SVR有一定预测作用。有研究(的报道duction in hepatic events fllowing interferon - alfa therapy ofchronic hepatitis B[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2010, 32了IFN治疗HBeAg阳性患者,抗病毒治疗结束后随访5年,SVR(9); 1059 - 1068.者表现为治疗结束时有铰低水平的HBsAg。另有一项针对[4] MARCELLIN P, BONINO F, YURDAYDIN C, et al. HepatitisHBeAg阴性CHB患者的研究{(2), PEG - IFN治疗48周时，B surface antigen levels: assocition with 5 - year responseHBsAg水平< 10 IU/ml的患者治疗结束随访3年,有50%的患to peginterferon alta -2日in hepatitis B e - antigen -negative者发生HBsAg清除;HBVDNA阴性的患者随访3年后，HBsAgpatients[J]. Hepatol Int, 2013, 7(1): 88 -97.消失率只有15% ,提示HBeAg阴性HBV感染者抗病毒治疗结[5] REUJNDERS JG, RIJCKBORST V, SONNEVELD MJ, et al.Kinetics of hepatitis B surface antigen differ between treat-束时HBsAg定量比HBV DNA定量对SVR有更好的预测价值。ment with peginterferon and entecavir[J]. J Hepatol, 2011，然而IFN抗病毒结束时HBsAg定量作为持续免疫控制的预测54(3): 449 -454.指标,其界值同样也受到基因型的影响(50 ~ 1000 IU/ml)。[6] DIENSTAG JL. Hepatitis B virus infection[J]. N Engl J Med,总之,血清HBsAg水平可反应PEG - IFN治疗后获得SVR2008, 359(14); 1486 -1500.基因D型HBeAg阳性患者肝内eccDNA 水平。大量临床试验[7] JAROSZEWICZ J, CALLE SB, WURSTHORN K, et al. Hepa-titis B surface antigen (HBsAg) levels in the natural history表明在HBeAg阳性HBV感染者使用PEG-IFN抗病毒治疗of hepatitis B virus (HBV) - infection: a European perspec-时基线水平、治疗过程中HBsAg动态学变化以及治疗结束时tive[J]. J Hepatol, 2010, 52(4): 514 -522.HBsAg定量对治疗应答都有一定预测价值。HBeAg 阴性CHB[8] CHEN LY, WANG GQ. Significance of HBsAg quantitation in患者使用PEG- IFN治疗时,基因D型HBV感染者早期antiviral therapy [J/CD]. Chin J Front Med Sci; ElectronicVersion, 2013, 5(7): 15-18. (in Chinese)HBsAg水平未出现下降应停止PEG - IFN治疗;治疗结束时低陈力元，王贵强、乙型肝炎表面抗原定在抗病毒治疗中的意水平HBsAg是SVR的预测因素。随着HBsAg定量检测技术义[J/CD].中国医学前沿杂志:电子版, 2013, 5(7): 15-的快速发展以及HBsAg定量对抗病毒治疗的临床意义研究的不断深入,联合监测血清HBsAg水平变化比单纯检测血清[9] BOURNE EJ, DIENSTAG儿L, LOPEZ VA, et al. QuantitativeHBVDNA具有更多的临床指导价值。但HBsAg定量作为预analysis of HBV cccDNA from clinical specimens: correlationwith clinical and virological response during antiviral therapy测应答指标的的界值,还需要进一步研究来确定,另外,抗病毒[J]. J Viral Hepat, 2007, 14(1): 55 -63.治疗过程中HBsAg下降程度也受HBV基因型影响，因此，[10] CHAN HL, THOMPSON A, MARTINOT PM, et al. HepattisHBsAg作为抗病毒治疗应答预测因子时,也应考虑基因型的特B surface antigen quantification: why and how to use it in殊性。在HBeAg阴性的基因B/C患者中,HBsAg联合HBV2011 -a core group report[J]. J Hepatol, 2011, 55 (5);1121 -1131.DNA是否可作为CHB患者PEG-IFN停止治疗的标准也需要[11] NGUYEN T, THOMPSON AJ, BOWDEN s, et al. Hepattis更多的研究来证实。B surface antigen levels during the natural history of chronicHBsAg作为肝内病毒载量的替代指标仅限于野生型HBVhepatitis B: a perspective on Asia[J]. J Hepatol, 2010, 52感染者,有研究[293表明,对于Pre - s/S、BCP、Pre s区基因序列(4): 508 -513.发生自然突变的HBV感染者,其HBsAg水平与病毒载量没有[12] WONG Ww, WONG GL, YAN KK, et al. Durabiity of peginter-明显的相关性。HBsAg突变株可以逃避宿主免疫监视,可表现feron alfa -2b treatment at 5 years in patients with hepatitis Beantigen -positive chronic hepatitis B[J]. Hepatology, 2010, 51为血清HBsAg阴性,但病毒却持续存在,因此,血清HBsAg的(6): 1945 -1953.清除甚至抗-HBs的出现，也并不一定代表病毒血症的终止，[13] TANGKIJVANICH P, KOMOLMIT P, MAHACHAIV, et al. Low这就对HBsAg定量检测提出了更高的要求,目前也有针对pretreatment serum HBsAg level and viral mutations as predic-HBsAg突变株检测试剂,但由于其假阳性,在临床上的应用受tors of responso to PEG -interferon alpha- -2b therapy in chron-ic hepatis B[J]. J alin Virol, 2009, 46(2): 117 -123.到限制[)。[14] TAKKENBERG B. ZAAIJER HL. de NIET A, et al. BaslineHBsAg l中国煤化工and HBV DNA de-参考文献:cline predHCNMHGEinHBeAg-nega-[1] BUSTER EH, FLINK HJ, CAKALOGLU Y, et al. Sustainedtive chronli; epaliis b pouclls ueaiteu with peginterferon980临床肝胆病杂志第32卷第5期2016年5月J Clin Hepatol, Vol. 32 No.5, May. 2016alfa -2a (Pegasys) and Adefovir ( Hepsera); an interim aGastroenterol, 2010, 105(8): 1762 -1769.nalysis[J]. Hepatology, 2009, 50: 491.[24] MOUCARI R, MARTINOT - PEIGNOUX M, MACKIEWICZ V,[15] Chinese Society of Hepatology and Chinese Society of Inftec-t al. Influence of genotype on hepatitis B surface antigen ki-tious Diseases, Chinese Medical Association. The guidelinenetics in hepatitis B e antigen - negative patients treated withof prevention and treatment for chronic hepatitis B: a 2015pegylated interferon - alpha -2a[J]. Antivir Ther, 2009 ,14update[J]. J Clin Hepatol, 2015, 31(12): 1941 -1960. (in(8): 1183 -1188.Chinese)[25] MARCELLIN P, PIRATVISUTH T, BRUNETO M, etal. 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