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【药化】新型两亲性黄腐酚衍生物，作为膜靶向抗菌剂可强效对抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）

时间：2023-01-15 来源： 浏览：

【药化】新型两亲性黄腐酚衍生物，作为膜靶向抗菌剂可强效对抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）

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1928 年，英国细菌学家弗莱明首先发现了世界上第一种抗生素——青霉素，自此抗生素彻底改变了现代医学。抗生素的发现及其在公共卫生中的使用是现代医学的主要支柱之一，被认为是 20 世纪的最伟大成就之一。
抗生素是由微生物产生的天然产品或其半合成的衍生物，这些化学物质长期存在于自然环境内，因此，细菌需要进化出耐药性、发生基因突变来维持自身生存。抗生素耐药的产生主要与抗生素的过度使用、滥用相关，这是一个不可回避的严重医疗和社会问题。抗生素耐药已成为人类的一大危险，每年全球大约有 70 万人直接死于抗生素耐药 (antimicrobial resistance，AMR)，如果这一问题得不到充分解决，到 2050 年将有数百万人因此丧生。
近年来，多重耐药（MDR）细菌的发病率迅速增加，对临床抗感染治疗提出了巨大挑战。最值得关注的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）对多种类型的抗生素表现出耐药。因此，迫切需要开发针对 MRSA 的高效备选药物。
天然产物在历史上一直是发现和开发抗生素的重要来源，大多数现有的抗生素均来源于天然产物或其衍生物。黄腐酚（xanthohumol）是啤酒花中主要的异戊二烯基黄酮类物质，目前发现它仅存在于酒花中，其含量约占啤酒花干重的 0.1%~1%，黄腐酚具有多种生理活性，特别是其具有作为有效的抗微生物感染（包括细菌、病毒、真菌和疟原虫）化合物的能力。
抗菌肽 （AMPs）是一类广泛存在于生物体内的小肽，在机体免疫系统中发挥着重要作用。AMPs由于其广谱活性和低频耐药，作为治疗耐药菌株的抗菌候选药物引起了人们的广泛兴趣。与具有明确靶点的传统抗生素不同，大多数AMPs可以通过破坏细胞膜完整性和各种机制迅速杀死细菌。然而，AMPs也有缺点，严重限制了其临床应用，如体内稳定性低、毒性和昂贵的成本，导致目前没有 AMP 被批准用于临床应用。
鉴于上述情况， 郑州大学 药学院研究人员提出通过 使用 building-block 方法快速构建包含结构模块化的 NP、接头和 AMP 模拟物的新型抗微生物化学实体 。在这些构建模块中，xanhohumol C 作为亲脂性模块有助于 xanhohumol 两亲物插入细菌磷脂双层膜，而 AMP 模拟片段作为亲水性阳离子部分可以提高水溶性，并通过静电相互作用破坏细菌细胞膜，最终导致细菌死亡。

为了进一步提高黄腐醇的溶解性、抗菌效力和抗菌谱，研究人员使用 building-block方法设计并合成了一系列新型两亲性xanhohumol衍生物。在对两亲性 xanhohumol衍生物的体外抗菌活性进行筛选后，获得了对金黄色葡萄球菌 ATCC 29213 和临床 MRSA 分离株具有显著体外抗菌活性和良好膜选择性的化合物 IV15，生物活性与临床一线用药万古霉素相当，但是具有更低的溶血活性和更加优良的选择性。
随后，研究了 IV15 的 time-kill 动力学、耐药性和抗菌机制。机理研究表明， IV15 具有良好的膜靶向能力，可以结合细菌膜的 PG（磷脂酰甘油）和 CL（心磷脂），从而破坏细菌细胞膜，导致细胞内 ROS 增加以及蛋白质和 DNA 泄漏，最终导致细菌死亡。
最后，进一步评估 IV15 在感染 MRSA 的小鼠皮肤脓肿模型中的细胞毒性、血浆稳定性、体内安全性和体内抗菌功效。发现 IV15 能够快速杀死细菌而对耐药性不敏感，同时具备较低的细胞毒性和良好的血浆稳定性。综上，化合物 IV15 的体外和体内优良的功效表明，两亲性黄腐酚衍生物 IV15 的发现对于开发新型抗菌剂以帮助应对 MDR 细菌增长趋势具有重要意义。

这一成果近期发表在 J. Med. Chem. 上，文章第一作者为郑州大学药学院研究生 程晚晴 ，通讯作者为 杨瑞阁、秦上尚 和 郭勇 博士。
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：
Discovery of Amphiphilic Xanthohumol Derivatives as Membrane-Targeting Antimicrobials against Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus
Wanqing Cheng, Ting Xu, Liping Cui, Zihan Xue, Jifeng Liu, Ruige Yang*, Shangshang Qin*, and Yong Guo*
J. Med. Chem ., 2022 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c01793
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