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【有机】南京师范大学陈良安教授课题组JACS：镍催化对映选择性合成手性酮醇

时间：2022-12-28 来源： 浏览：

【有机】南京师范大学陈良安教授课题组JACS：镍催化对映选择性合成手性酮醇

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手性酮醇，也称为α-羟基酮，该类化合物及其衍生物广泛存在于许多天然产物和药物分子中，作为一类特殊的药用活性优势骨架在药物化学中得到广泛关注；同时作为一类用途广泛的有机合成中间体，可参与一系列重要的合成转化。因此，如何获得光学纯的手性酮醇一直是合成化学和药物化学家关注的热点。然而，催化不对称方法实现高对映选择性手性酮醇的合成是一个长期存在的科学难题，具有很大的挑战性。因合成上存在的挑战和现有合成方法的缺陷，极大地阻碍了手性酮醇在合成化学、药物化学以及材料领域的应用。因此，开发一种条件温和、原料廉价易得、操作简便、可规模化以及具有普遍适用性的不对称合成策略来构建手性酮醇化合物具有重要科学价值。
近日， 南京师范大学陈良安 教授课题组开发了一种 镍催化的还原偶联策略：从廉价易得的酰氯（或羧酸）作为酰基源，醛作为α-酰氧基溴代物的前体，通过简便的“一锅法”，在室温条件下以较高的产率以及出色的对映选择性获得手性酮醇。 该研究不仅为手性酮醇的不对称合成提供了一种简单、实用、直接的方法；而且也丰富了教科书关于有机金属试剂与羰基化合物的不对称加成反应类型。

图1
首先，作者以苯甲酰氯与α-酰氧基溴代物 1a 作为模版底物对反应条件进行优化，最终能以68%的产率和95%的ee值得到产物 2 。同时以脂肪醛 1b 出发，通过“一锅法”可以以71%的产率和95%的ee值得到产物 2 。
在最优条件下，作者进行了底物拓展，实验结果表明该反应体系能够兼容各种功能性官能团，并且都能获得较好的对映选择性（图2和图3）。

图2

图3
接着，作者尝试制备规模级合成产物 2 ，得到71%的产率和94%的ee值，对比标准条件（71% yield, 95% ee），产率和ee值几乎不受影响。随后直接从廉价易得的羧酸和醛出发，通过“一锅法”也能以产43%的产率和95%的ee值得到产物 2 （图4A）。接着，通过多种实用转化反应展现了α-含氧酮化合物的实用价值，将 2 转化为烯丙基酯（ 59 ）、烯丙基醇（ 60 ）、单保护的1，2-二醇（ 61，65 ）、未保护的1，2-二醇（ 62 ）、肟酯（ 63 ）、α-羟基酮（ 64 ）等（图4B）。过去文献报道需要从昂贵原料、四步合成的生物活性分子（ 68-70 ），在该策略下只需两步就可以实现这类分子的合成（图4C）。

图4
为了探究该反应的机理，作者进行了一系列机理验证实验。作者在反应体系中加入了4当量的TEMPO，用高分辨检测到了TEMPO捕获到自由基中间体 E 。在不加酰氯的标准条件下能够以7%的产率得到自偶联产物 72 ，并且加入α-三氟甲基苯乙烯，可以得到自由基捕获的产物 74 。这两个实验证明了自由基中间体 E 的存在。而当没有添加镍催化剂时，无法生成 74 和 2 。排除了该反应为Zn介导的可能。在15mol%的Ni(COD ) 2 的条件下不添加还原剂Zn，可以获得6%的 2 。使用提前制备的酰基镍络合物 75 和底物 1a 在dioxane：DMPU = 4:1条件下，可以得到47%的 2 。作者的机理实验证明Zn在该反应的产物生成中是非必要的，这个结果与自由基链机制是一致的。并且该机理实验通过GC和GC-MS证明存在6%的联苯甲酰。作者认为两分子的中间体 B 发生歧化反应，生成(PhCO ) 2 - L4 Ni(III)Cl复合物和 L4 Ni(I)Cl复合物。 L4 Ni(I)Cl复合物可以作为催化剂与溴代物发生单电子转移，产生自由基中间体 E 。而(PhCO ) 2 - L4 Ni(III)Cl复合物发生还原消除得到联苯甲酰。这两个实验结果都证明该反应机理更倾向于自由基链机理。基于此，作者提出了一种可能的自由基链催化循环过程（图5f）。

图5
总结
南京师范大学陈良安课题组报道了一种镍催化还原偶联策略实现手性酮醇的高对映选择性合成的方法。该方法可以从廉价易得的偶联底物出发，通过简单温和的条件制备手性酮醇。此外，合成的手性化合物具有广泛的转化用途，通过多种实用的化学转化反应，能够以较高的对映选择性合成具有重要药物开发价值的α-羟基酮和1,2-二醇和生物活性分子等。最后作者通过一系列的机理研究，证明该反应是一个自由基链机理。
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：
Nickel-Catalyzed Enantioselective Coupling of Acid Chlorides with α‑Bromobenzoates: An Asymmetric Acyloin Synthesis
Haiting Ji , § Dengkai Lin , § Lanzhu Tai, Xinyu Li, Yuxuan Shi, Qiaorong Han,* and Liang-An Chen*
J. Am. Chem. Soc ., 2022 , 144 , 23019–23029, DOI: 10.1021/jacs.2c10072
导师介绍
陈良安
https://www.x-mol.com/university/faculty/205811
http://hky.njnu.edu.cn/info/1178/6455.htm
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