Mol Cell | 北京大学孙露洋团队发现骨髓瘤形成的新机制

iNature

虽然抑制19 S 蛋白酶体调节颗粒(RP)是治疗硼替佐米耐药骨髓瘤的一种有前景的新途径，但抑制19 S  RP成分PSMD14的抗肿瘤作用不能通过选择性抑制蛋白酶体活性来解释。

2023年11月6日，北京大学孙露洋团队在 Molecular Cell  在线发表题为“ The proteasome component PSMD14 drives myelomagenesis through a histone deubiquitinase activity ”的研究论文， 该研究发现PSMD14在染色质上与NSD2相互作用，独立于19 S  RP。 功能上，PSMD14作为组蛋白H2AK119去泛素酶，促进NSD2导向的H3K36二甲基化。综合基因组学和表观基因组学分析揭示了PSMD14和NSD2在与骨髓瘤形成相关的靶基因(如RELA)的转录激活中的功能协调。

RELA反过来激活PSMD14，形成PSMD14/NSD2-RELA正反馈回路。值得注意的是，PSMD14抑制剂增强硼替佐米敏感性并促进抗骨髓瘤协同作用。PSMD14在骨髓瘤中表达升高，与总生存率呈负相关。 该研究揭示了PSMD14作为表观遗传调控因子和骨髓瘤驱动因子的未被认识的功能，支持PSMD14作为克服骨髓瘤治疗局限性的治疗靶点的追求。