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Science：臭氧分解和铜催化实现脱烯基C(sp³)-N键交叉偶联

时间：2023-09-07 来源：浏览：

Science：臭氧分解和铜催化实现脱烯基C(sp³)-N键交叉偶联

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脂肪族胺和氮杂环化合物广泛存在于天然产物、药物分子、农用化学品和其它生物活性化合物中。随着医学研究对更复杂的三维结构和光学活性胺类的需求不断增加，化学家开发了多种方法来构建C(s p ³ )-N键，包括：N-亲核试剂与烷基卤化物之间的亲核取代、还原偶联、烯烃的氢胺化反应、C-C键胺化等。如图1A所示，经典的C-C键胺化反应（如：Lossen、Hofmann、Curtius、Beckmann和Schmidt重排）通常依赖于烷基或芳基的1,2-迁移，并且底物仅限于酮和羧酸，同时氮原子的来源仅限于插入一个氮原子。在过去的五年里，不少课题组开发了一些方法来解决这些局限性，例如：1）Jiao课题组利用烷基芳烃、苯乙烯和炔基芳烃发生Schmidt型反应，而由于芳基的优先迁移，产物仅限于构建含有新C(s p ² )-N键的苯胺；2）Fu、Hu、MacMillan、Martin等人报道了羧酸和酮衍生物与各种N-杂芳烃、酰胺和苯胺的C(s p ³ )-N键偶联反应，进而克服了1,2-迁移的限制。另一方面，烯烃是一种多功能官能团，广泛存在于天然产物和工业化学品中。由于手性中心常见于天然产物中，因此天然产物中的烯烃部分可作为理想的C-C键胺化前体来构建复杂的手性胺。然而，目前在烯烃骨架上安装含氮官能团的方法通常集中于碳碳π键的加成反应（图1B），而相邻的C(s p ³ )-C(s p ² ) σ键在C-N键构建中受到的关注却较少（图1C，顶部）。

近日，美国 加州大学洛杉矶分校 的 Ohyun Kwon 教授课题组利用臭氧分解和铜催化策略，在温和条件下实现了烯烃C(s p ³ )-C(s p ² ) σ键断键交叉偶联反应，成功地构建了一系列C(s p ³ )-N键，并将此策略应用于激素、药物试剂、肽和核苷的后期修饰（图1D）。此外，该方法还可以实现含量丰富的萜烯和萜类化合物与氮亲核试剂的偶联反应，从而获得人工萜类生物碱和复杂的手性胺；同时利用市售α-甲基苯乙烯作为甲基化试剂，一步法实现典型核苷的甲基化。机理研究表明该体系是一种特殊的铜离子对协同过程。相关成果发表在 Science 上。

图1. 脱烯基C(s p ³ )-N键偶联的概念与发展。图片来源： Science

首先，作者对铜盐、配体和溶剂等进行筛选并获得最优条件，即在CuCl（20 mol %）为催化剂、1,10-菲罗啉为配体（20 mol %）、MeCN为溶剂的条件下于室温进行反应，能够有效地实现烯烃C(s p ³ )-C(s p ² ) σ键断键交叉偶联反应。在最优条件下，作者以(-)-异胡薄荷醇为模型底物考察了氮亲核试剂的底物范围（图2），结果显示多种官能团化的吲哚（ 1-7 ）、氮杂吲哚（ 8-10 ）、吲唑（ 11-12 ）、咔唑（ 13 ）、吡唑（ 14-15 ）、吡咯（ 16 ）、6-氯-7-碘-7-脱氮嘌呤（ 17 ，抗肿瘤和抗病毒药物的特殊骨架）、邻苯二甲酰亚胺（ 18 ）、2-氨基吡啶（ 19 ）、取代苯胺（ 20-21 ）、2-氨基吡啶（ 22 ）、亲核性较弱的酰胺（ 23 ）和磺酰胺（ 24 ）、生物活性分子（如：N-tosyl脯氨酰胺（ 25 ）、( S )-(+)-布洛芬酰胺（ 26 ））和药物分子（如：非甾体抗炎药塞来昔布（ 27 ）、抗逆转录病毒药物拉米夫定（ 28 ））甚至三肽（ 29 ）和内源性阿片神经递质内吗啡肽前体（ 30 ）均能兼容该反应，以中等至较好的产率获得相应的C(s p ³ )-N键偶联产物，特别是产物 18 可以50 mmol规模进行制备。然而，脂肪族胺，包括苄胺、二苄胺和1-苯基哌嗪却不能反应，这主要是由于脂肪族胺作为铜的强供体配体，会影响铜配合物（ 91-92 ）的配位结构和氧化还原电位，进而降低铜(I)物种的再生效率。

图2. 氮亲核试剂的底物范围。图片来源： Science

接下来，作者探索了烯烃的底物范围（图3），结果显示(+)-诺卡酮（ 31 ）、桉烷型倍半萜类化合物（ 32 ）、(+)-西车烯合成中间体（ 33 ）、单环萜类化合物(-)-柠檬烯-1,2-二醇（ 34 ）、(+)-二氢香芹酮乙二醇缩醛（ 35 ）、 cis -(+)-柠檬烯氧化物（ 36 ）、(+)-二氢香芹醇（ 37 ）、(-)-紫苏醇氧化物（ 38 ）、(-)-香芹醇氧化物（ 39 ）、(-)- O -苯甲酰基异胡薄荷醇（ 40 ）甚至含有异丙烯基的偕二取代烯烃（ 43-47 ）均能实现这一转化，并以良好的产率和非对映选择性获得相应产物。其次，作者对单取代烯烃的底物范围进行了考察，发现(±)-二氢月桂烯醇（ 48 ）、(-)-β-香茅醇（ 49 ）和(+)-香叶醇氧化物 O -乙酸衍生物（ 50 ）、1-癸烯（ 51 ）、含有溴原子的烯烃（ 52 ）、液晶材料中的手性分子（ 53 和 54 ）以及天然产物叶绿醇（ 55 ）均能与不同的胺亲核试剂进行反应并获得相应产物。另一方面，亚烷基环烷烃也是脱烯基C-N键偶联反应的合适底物，例如：(-)-β-蒎烯可分别以1.7:1和2.9:1的区域异构体比例获得具有合成价值的手性环丁烷（ 56a 和 57a 或 56b 和 57b ）。与此相反，(±)-香桧烯则以78%的产率获得单一的区域异构体 58 。类似地，亚甲基金刚烷（ 59 ）、4-亚甲基哌啶（ 61 ）和三取代烯烃（ 63 ）均可有效地转化为相应的脱烯基C-N键偶联产物（ 60、62、64 ）。

图3. 烯烃的底物拓展。图片来源： Science

如图4A所示，多种化合物衍生的邻苯二甲酰亚胺均可有效脱保护基并获得相应的手性伯胺（ 65-69 ）。另外，萜类化合物中丰富的官能团可通过后期转化促进复杂氨基醇的合成，例如：1） cis -(-)-柠檬烯氧化物经脱烯基胺化、硫代和脱保护便可得到氨基醇 71 ；2） 31b 经Luche还原、脱保护两步获得具有nootkatol骨架的氨基醇 73 ；3） 32b 与4-甲氧基苯肼经连续Fischer吲哚化反应和脱保护合成了人工吲哚生物碱 75 ；4）(-)-二氢香芹醇（$3.10/g）和邻苯二甲酰亚胺经脱烯基胺化、水合肼脱保护以两步、54%的总收率获得JNK抑制剂的合成中间体——( 1R,2R,5R )-5-氨基-2-甲基环己醇 77 ，而先前的方法则需要11步或12步；5） cis -(-)-柠檬烯氧化物经脱烯基胺化、脱氧（ 78 ）以及后续的脱保护便可获得trichodiene合成酶抑制剂的前体——( S )-1-甲基环己烯基-4-胺（ 79 ，$ 1930.50/g），而先前的方法则需要8步或6步。

另一方面，α-甲基苯乙烯（AMS）是异丙苯工艺中的副产物，并且其年产量超过29.2万吨。然而，由于甲基自由基（Me-H的BDE：105.0 kcal/mol）比苯基自由基（Ph-H的BDE: 112.9 kcal/mol）相对稳定，因此作者推测AMS的Criegee臭氧分解产物在Cu(I)配合物的作用下可以产生甲基自由基，进而实现胺甲基化反应。事实上，作者发现AMS在上述反应体系下很容易进行胺甲基化反应，并以良好的产率获得相应的1-甲基-3-氯吲唑（ 80 ）、咖啡因、3-甲基齐多夫定、 N ⁶ -甲基腺苷（ m ⁶ A ，$103.40/g）或 m ^6,6 A （$ 149/g）、 m ⁶ dA （$ 510/g）、 m ⁴ C （$ 420/g）和 m ⁴ dC （$ 16.70/mg），特别是 m ^6,6 A 可以5g规模进行制备。值得一提的是，α-三氘甲基苯乙烯（ 81 ）也能实现这一转化，并以76%的产率生成同位素标记的 D ₃ - m ⁶ A （$ 7030/g）。此外，作者还从桉烷型倍半萜（ 82 ）、(+)-诺卡酮（ 83 ）、drimane型倍半萜（ 84 ）和单萜烯(-)-isopulegol（ 85 ）出发，利用脱烯基胺化反应快速构建了萜烯核苷（图4C）。

图4. 合成应用。图片来源： Science

为了进一步探究反应机理，作者进行了一系列实验（图5），具体而言：1）紫外可见光谱表明离子对络合物 [(Phen) ₂ Cu] ⁺ [CuCl ₂ ] ^- 是MeCN中的优势物种；2）当使用中性邻苯二甲酰亚氨基铜配合物（[(Phen)Cu(phth)]（ 86 ）或[(Phen)Cu(phth ) ₂ ] （ 87 ））进行反应时，产率和非对映异构体比率显著降低（图5A），而使用离子对 [(Phen) ₂ Cu] ⁺ [CuCl ₂ ] ^- （ 88 ）催化反应时却获得了相似的结果，这表明离子对可能是活性催化物种；3）可变时间归一化分析（VTNA）显示MeOAc的形成对 S32-peroxide 、邻苯二甲酰亚胺和催化剂（CuCl+Phen）分别呈0.3-、0-和1.3级相关，而偶联产物 32b 则分别呈0.3-、0.3-和1.3级相关。对过氧化物和胺的零级和伪零级相关意味着存在非循环催化剂静息状态，由于[(Phen ) ₂ Cu] ⁺ 和[CuCl ₂ ] ^- 易被过氧化物氧化，因此作者推测催化剂的静息态是相应的铜(II)物种 91 和 93 （图5C），同时催化剂的1.3级相关表明两种催化物种在循环中运行；4）[(Phen ) ₂ Cu] ⁺ （ 89 ）和[CuCl ₂ ] ^- （CuCl+ Et ₄ NCl的1:1混合物）的动力学研究表明 89 的含量不影响C-C键断裂（图5B），而 32b 的生成速率和产率都取决于 89 的浓度；5）[CuCl ₂ ] ^- 和[(Phen ) ₂ Cu] ⁺ 的不同反应动力学表明[CuCl ₂ ] ^- 参与了氢过氧化物分解，而[(Phen ) ₂ Cu] ⁺ 参与了C-N键偶联。

在此基础上，作者提出了[CuCl ₂ ] ^- -[(Phen ) ₂ Cu] ⁺ 协同催化的反应机理（图5C）：首先，配合物 90 和过氧化物 A 之间发生SET过程生成烷氧基自由基 E ，后者通过β-裂解生成烷基自由基 B 。另外，Cu(I)阳离子配合物 92 被过氧化物 A 氧化为铜(II)配合物 93 ，其与去质子化的邻苯二甲酰亚胺结合，然后经配体解离获得邻苯二甲酰亚氨基-铜(II)配合物 94 ，后者通过外球（ 95 ）或内球（ 96 ）途径捕获烷基自由基 B 并提供C-N键偶联产物和铜(I)配合物 97 ，接着经配体交换便可获得 92 。最后， 91 和 92 发生电子转移便可再生 90 和 93 ，从而完成催化循环。或者， 97 和 91 之间发生电子转移也可以再生 90 。

图5. 机理研究。图片来源： Science

总结

Ohyun Kwon教授利用臭氧分解和铜催化策略，在温和条件下实现了烯烃C(s p ³ )-C(s p ² ) σ键断键交叉偶联反应，成功地构建了一系列C(s p ³ )-N键，并将此策略应用于激素、药物试剂、肽和核苷的后期修饰。机理研究表明该体系是一种特殊的[CuCl ₂ ] ^- -[(Phen) ₂ Cu] ⁺ 协同催化过程。毫无疑问，该策略将在复杂生物活性三维分子和光学活性胺的制备以及有机合成化学和药物化学中得到应用。

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