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余金权团队JACS：偕二甲基C(sp³)–H键串联活化高效合成苯并五元碳环骨架

时间：2023-08-15 来源： 浏览：

余金权团队JACS：偕二甲基C(sp³)–H键串联活化高效合成苯并五元碳环骨架

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苯并稠合碳环通常存在于许多生物活性天然产物以及药物分子中。通常情况下，化学家通过分子内C-H键官能团化来构建这些骨架（图1A），例如：1）Baudoin课题组利用膦配体开发了Pd(0/II)催化芳基溴/氯化物的成环C(s p 3 )-H键芳基化反应；2）陈弓课题组利用强导向8-氨基喹啉辅助基团实现了芳基碘化物和亚甲基C-H键之间的分子内偶联；3）余金权课题组前期通过五元或七元钯环实现了Pd催化羧酸β-(Cs p 3 )-H键与侧芳基C-H键之间的交叉脱氢偶联（CDC）反应。尽管C(s p 3 )-H键官能团化反应取得了重大进展，但通过双重C-H键活化来制备五元苯并稠合碳环却尚未实现（图1B），这是因为同时断裂碳环的两个 C alkyl -C aryl 键将得到两个片段：烷基三碳合成子和1,2-双官能团化芳烃，而它们最简单的合成等价物（即偕二甲基片段和二卤代芳烃）仅需最少的预官能团化便可轻松获得。具体而言：这些片段可通过底物 3 上偕二甲基的两个独立但连续的β-C(s p 3 )-H键芳基化反应缝合在一起以得到双环 4 。尽管先前的研究实现了三碳烷基合成子与马来酰亚胺的偶联，但将这种反应性直接转化为苯并稠合碳环的合成则极具挑战性，这是因为该过程需要偕二甲基三碳合成子表现出1,3-双阴离子等价物 3 的反应性以匹配与二卤代芳烃偶联的极性要求。
近日，美国 斯克利普斯研究所余金权 教授课题组报道了 含偕二甲基的酰胺和1-溴-2-碘代芳烃之间的钯催化C-H键串联环化反应 （图1C）， 高效地构建了两个碳碳键并合成了多种苯并五元碳环化合物，这一方法也被应用于天然产物Echinolactone D的简洁合成。 在该转化中，他们利用1,2-双官能团化亲电试剂的不同反应性，通过两个连续的β-C(s p 3 )-H键芳基化将二卤代芳烃与偕二甲基缝合在一起。另外，该反应的关键在于 N -酰基甘氨酸和3-吡啶磺酸组成的双配体体系，其能有效促进钯催化的连续缝合并获得完全环化的苯并稠环产物。相关成果近期发表在 J. Am. Chem. Soc. 上。

图1. 钯催化的苯并环化反应。图片来源： J. Am. Chem. Soc. 
如图2A所示，1-溴-2-碘苯（ 8 ）和 N,N -二甲基新戊酰胺（ 9 ）之间的环化反应过程如下：首先，Pd(II/IV)-催化酰胺 9 与二卤代烃 8 中相对高活性的芳基碘部分发生β-C(s p 3 )-H键芳基化形成第一个 C alkyl -C aryl 键并得到线性中间体 10 。随后，在羰基的弱配位导向下发生第二次β-C(s p 3 )-H键活化并形成烷基钯物种 11 ，再与芳基溴部分经分子内氧化加成得到Pd(IV)中间体 12 ，最后经还原消除形成第二个 C alkyl -C aryl 键并得到双环产物 13 。其次，作者对该反应的条件进行了探索（图2B、2C）。在无配体的情况下，产物 13 的产率很低（13%），同时观察到大量的线性中间体 10 （32%），这表明该转化需要配体来促进第二个 C alkyl -C aryl 键的形成。为此，作者对配体进行了一系列筛选，并得到最佳条件：即 8 （0.15 mmol）和 9 （0.10 mmol）在 P d(CH 3 CN) 4 (BF 4 ) 2 （10 mol%）为催化剂、 L1 （10 mol%）和 L6 （10 mol%）为配体、AgOAc（2.0 equiv）为氧化剂、HFIP（0.5 mL）为溶剂的条件下于80 °C反应48 h，可以64%的产率得到产物 13 。另外，作者还研究了银盐在环化反应中的作用（图2D），结果表明第二个 C alkyl -C aryl 键的形成通过Pd(II/IV)循环进行，并且体系中任何潜在的Pd(0)物种都会被银盐迅速氧化。

图2. 配体筛选及反应条件优化。图片来源： J. Am. Chem. Soc.   
在最优条件下，作者考察了酰胺部分的底物范围（图3）。结果显示多种对称/非对称叔酰胺（ 15a-15c ）、不同尺寸的环状二烷基酰胺（ 15d-15h ）均能兼容该反应，以中等至良好的产率获得相应的双环产物。此外，具有弱酸性N-H键的仲酰胺 15i 和 15j 也能实现这一转化，分别以29%和33%的产率生成双环产物。遗憾的是，Weinreb酰胺 15k 显示出显著降低的反应性（产率：19%），这可能是由于催化剂与羰基和甲氧基之间潜在的双齿配位阻碍了所需的双重β-(s p 3 )-H键活化。

图3. 酰胺部分的底物范围。图片来源： J. Am. Chem. Soc. 
接下来，作者考察了含偕二甲基酰胺的底物范围，结果显示β-位的多种取代基（如：烷基（ 18a-18c ）、环丁烷（ 18d ）、四氢吡喃（ 18e ）、邻苯二甲酰亚胺（ 18f ）、甲氧基（ 18g、18h ）、甲酯（ 18i ））均能耐受该反应（图4A），并以良好的产率获得相应的双环产物，尽管 18f 和 18i 需要将钯催化剂和配体负载量增加两倍。值得一提的是， 18e 进行反应时Pd(OAc ) 2 的效果更好。另外，该方案还能成功实现吉非罗齐（降胆固醇口服药）的衍生化，以33%的产率生成苯并稠合衍生物 18j 。其次，作者还探究了1-溴-2-碘代芳烃偶联试剂的底物范围（图4B），结果显示苯环上甲基（ 18k ）、酰氧基（ 18l ）、氟原子（ 18m ）、三氟甲基（ 18n ）、氯原子（ 18o ）、甲酯（ 18p ）、甲基酮（ 18q ）和醛羰基（ 18r ）取代的底物均能以良好的产率转化为相应的双环产物，特别是芳基氯和芳基氟产物还可进行后续的衍生化。此外，该反应也可以实现三环苯并稠环 18s 的制备，分离产率为42%。然而，在溴原子或碘原子邻位带有取代基的偶联试剂却显示出较差的反应性。 

图4. 酰胺底物及1-溴-2-碘芳烃的底物范围。图片来源： J. Am. Chem. Soc.
此外，作者还探究了其它邻二取代芳烃亲电试剂是否会生成所需的双环产物（图5A）。当1,2-二溴苯（ 20 ）在标准条件下进行反应时，目标产物的产率仅为7%；2-碘苯基三氟甲磺酸酯（ 21 ）进行反应时未检测到任何所需产物的形成；而1,2-二碘苯（ 22 ）显示出适度的反应性，并以16%的产率生成双环产物 13 ，这些结果表明1-溴-2-碘代芳烃是钯催化缝合环化的理想偶联试剂，并且需要区分芳基溴和芳基碘组分以实现更高水平的转化。随后，作者试图使用先前报道天然酰胺的β-C(s p 3 )-H键芳基化和烯化反应来实现产物 15f 上C2甲基的官能团化。当用4-碘苯甲酸甲酯和5-(三氟甲基)-吡啶-3-磺酸（ L2 ）处理 15f 时，能以68%的分离产率获得C2芳基化产物 23 （图5B）。然而，使用相同配体（ L2 ）和丙烯酸乙酯作为烯烃偶联试剂进行反应时，却以47%的产率得到了C5非导向烯化产物 24 ，并且没有在C2位观察到任何烯化反应性，这些结果清楚地显示了两种Pd(II/0)和Pd(II/IV)反应类型在电子和空间要求方面的细微差异。

图5. 二卤代芳烃底物范围及多样性衍生化。图片来源： J. Am. Chem. Soc.
为了证明该方法的应用潜力，作者将其应用于生物活性化合物Echinolactone D的简洁全合成（ 29 ，图6）。具体而言：市售3-溴-4-碘苯甲酸甲酯（ 16p ）和新戊酰胺（ 14f ）经钯催化环化反应、甲酯水解，以51%的产率得到游离酸 25 ，再与环氧乙烷经钯催化的邻位C-H键烷基化反应构建天然产物的三环骨架并形成内酯 26 （产率：56%）。随后，内酯 26 在三氟乙酸中与三溴异氰尿酸（TBCA）进行C3位亲电溴化并形成芳基溴化物 27 （产率：92％），再与甲基三氟硼酸钾进行Suzuki-Miyaura偶联反应并得到甲基化产物 28 （产率：80%），最后经酰胺水解、硼烷二甲硫醚彻底还原便可以两步66%的产率得到(±)-Echinolactone D（ 29 ）。

图6. Echinolactone D的简洁合成。图片来源： J. Am. Chem. Soc.
总结
余金权团队发展了含偕二甲基的酰胺和1-溴-2-碘代芳烃之间的钯催化C-H键串联环化反应，高效构建了两个碳碳键并合成了多种苯并五元碳环化合物，实现了Echinolactone D的七步简洁合成。具体来说，作者利用1,2-双官能团化亲电试剂的不同反应性，通过两个连续的β-C(s p 3 )-H键芳基化将二卤代芳烃缝合到偕二甲基部分，该反应的关键在于使用 N -酰基甘氨酸和3-吡啶磺酸双配体体系，有效地促进了钯催化的连续缝合反应获得苯并五元碳环。
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：
Palladium-Catalyzed Stitching of 1,3-C(s p 3 )-H Bonds with Dihaloarenes: Short Synthesis of (±)-Echinolactone D 
Martin Tomanik, Jin-Quan Yu
J. Am. Chem. Soc. , 2023 , DOI: 10.1021/jacs.3c05383
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