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【纳米】纳米酶人工细胞器植入策略构建通用病毒清除草履虫

时间：2023-08-15 来源： 浏览：

【纳米】纳米酶人工细胞器植入策略构建通用病毒清除草履虫

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水污染造成的传染性疾病对人类健康造成巨大威胁。病原体进入水体中，造成粪口途径传播，是造成全球约90%的腹泻死亡的主要原因。目前，被世界卫生组织列为具有中至高健康意义的水体病毒有腺病毒、诺如病毒及肠道病毒等，可导致严重的水传播疾病。因此，水体病毒的治理对于全球公共卫生安全来说至关重要。但是由于水体病毒种类繁多，尺寸小、生存能力强，水体病毒的高效清除仍是一项具有挑战性的工作。
目前水体病毒清除主要包括膜过滤、紫外辐照、化学方法、催化氧化等。传统水体病毒清除仍存在一些问题。如膜过滤的病毒清除效率受到水质、水中固体颗粒含量以及水处理过程中污垢形成的影响。此外，还有副产物、能耗大、操作复杂等问题。因此，对病毒特异性的和广谱高效的、环境的无害的、简捷的水体病毒去除方法是未来发展新型水体病毒治理策略的主要研究方向。
新兴的生物水体病毒治理技术是利用生物体对病毒进行捕获和消化。有研究发现原生动物，梨形四膜虫、弹跳虫和草履虫（ Paramecia ），可通过滤食、捕食沉积物颗粒以及主动搜索捕食等不同取食方式消除病毒，减少水中病毒粒子的丰度，提高微生物水质。与传统策略相比具有环境较友好，成本低等特点，为水体病毒清除提供了新思路。
然而以天然草履虫（Para）为例，其对病毒的捕获能力有限（小于2Log PFU），并且其进入体内的病毒的灭活能力差，同时难以实现控制和回收。上述缺点限制了包括草履虫在内的原生生物在水体病毒清除领域的应用。
受到材料调控生物行为的启发，本文拟 通过化学策略在天然Para体内构建一种专门捕获-清除病毒的人工细胞器，发展出一种将草履虫改造为病毒清道夫的策略。

图1. 抗体修饰 Fe 3 O 4 纳米酶构建工程化草履虫，实现病毒捕获、清除、磁力回收。
1.“吃”出人工细胞器
人工细胞器主要是将表面修饰了肠道病毒EV71的单克隆抗体的 Fe 3 O 4 纳米酶（MNPs@Ab）植入草履虫体内，形成能够在体内循环的较为稳定的人工的病毒清除细胞器（Virus scavenging organelle, VSO）。其主要原理是利用草履虫的摄食作用，将MNPs@Ab摄入到食物泡中。由于难以消化和排出，纳米酶能够停留在食物泡中形成VSO，并在体内稳定循环超过24小时。这种工程化草履虫在水体中仍然具有较好的运动能力，并能受到磁场的控制。
2. VSO工程化Para实现高效病毒捕获
将E-Para与EV71共同孵育24小时，用磁铁收集E-Para，然后检测溶液中病毒含量变化来评价E-Para对病毒的捕获能力。E-Para能够捕获溶液中的所有病毒（滴度范围从1.5×1 0 5   到3.2×1 0 8 Copies/mL）。而天然Para仅能将滴度下降小于 10 2 Copies/mL。并且随着水体体积的提高，E-Para捕获病毒的效率没有受到明显的影响。E-Para对病毒的特异性捕获能力主要是由VSO中的抗体决定的。草履虫摄食病毒后产生的新食物泡可以与VSO融合，然后病毒会通过抗原抗体的特异性吸附作用与MNPs@Ab结合，实现病毒的捕获。而天然Para，由于缺少病毒捕获能力，摄入病毒后会将其再次排出到溶液中。

图2. 草履虫数量对病毒捕获效果的影响。（a）溶液病毒含量为1.5×1 0 5 Copies/mL（b）含量为3.2×1 0 8 Copies/mL，E-Para和天然Para捕获处理后溶液病毒量。 
3. VSO工程化Para消化病毒
此外，VSO中的MNPs@Ab具有过氧化氢酶类酶活性，利用MNPs@Ab纳米酶与食物泡酸性微环境的协同效应，能够赋予高草履虫对病毒的清除能力。其机制是，MNPs@Ab在E-Para体内VSO的酸性pH下催化食物泡自身的 H 2 O 2 产生大量·OH，破坏病毒结构，使病毒失去感染能力，并将捕获的病毒的蛋白和基因组彻底清除。因此除了能够捕获病毒外，还具有高效的病毒清除能力。与之相比，天然草履虫能够捕获一小部分病毒，并且无法将其彻底清除。

图3.（a）天然草履虫和（b）工程化草履虫中·OH（绿色）和VSO（黑色）的共定位。
4. 磁性回收和再利用
为了进一步拓展功能化草履虫的应用，作者对功能化草履虫的循环使用能力进行了初步探索。通过磁铁可从水体中回收已使用的E-Para，回收率为98%。E-Para在24小时后仍然保持较高的生存率和生理活性，因此磁性回收的E-Para可以继续进行培养和使用。

E-Para的运动能力和趋磁性
5. 通用性
为了实现对多种病毒同时进行特异性捕获。作者将唾液酸（Sialic Acid, SA），多种病毒在宿主细胞表面受体附着的关键成分，偶联在 Fe 3 O 4 表面，并构建出能够同时清除水体中肠道病毒EV71、流感病毒H1N1和腺病毒Ad5的通用型功能化草履虫（E-Para-SA）。
小结
本研究活草履虫体内构建了一种基于纳米酶的体内病毒清除人工细胞器，发展了一种基于化学材料策略的原生生物工程化策略。利用这种策略能够利用摄食作用将草履虫工程化为一种新型的特异性活通用的病毒捕获清道夫。是一种全新的水体病毒清除策略，具有高效、环保、安全、操作简单、可持续使用等优势。该策略使用的原料来源广泛，集捕获和清除病毒于一体，不需要大型的仪器设备，也不产生有害的毒副产品。同时，还可以通过选择不同的修饰分子控制经济成本，实现不同场景的应用，有望成为一种通用型的水体病毒清除策略，具有广泛的应用前景。
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：
Material-engineered bioartificial microorganisms enabling efficient scavenging of waterborne viruses
Huixin Li, Yanpeng Xu, Yang Wang, Yihao Cui, Jiake Lin, Yuemin Zhou, Shuling Tang, Ying Zhang, Haibin Hao, Zihao Nie, Xiaoyu Wang & Ruikang Tang 
Nat. Commun ., 2023 , 14 , 4658, DOI: 10.1038/s41467-023-40397-5
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