【热点评述】海军军医大学张磊教授发表全合成Lissodendoric acid A 的热点评述

近期，海军军医大学张磊教授在CJNM发表评述，标题为Total synthesis of lissodendoric acid A by [4 + 2] cycloaddition of transient cyclic allene。Lissodendoric acid A是万座毛（manzamine）生物碱家族的一员，由于其复杂的结构和良好的生物活性，是全合成的热门靶点。2017年，Stonik的团队从海绵Lissodendoryx florida中分离出lissodendoric acid A。相关研究表明，这种天然产物对含有Neuro 2a细胞的帕金森病模型具有治疗作用，并在一定程度上提高了6-羟多巴胺处理后这些细胞的存活率。Lissodendoric acid A的核心骨架含有共轭二烯、羧酸片段和两个立体中心（C8a是一个全碳季碳），这对全合成构成了严峻的挑战。自20世纪60年代以来，含有联烯的小环结构已被化学家视为一种非常规的瞬态中间体，其独特的化学结构使其具有很高的反应活性，可发生环加成、亲核加成、金属催化等多种反应。然而，与苯炔、环己炔、环辛炔在全合成中的应用相比，环联烯在复杂天然产物的全合成中报道较少。

最近，来自加州大学洛杉矶分校（UCLA）的Neil K.Garg团队在《科学》杂志上发表了一篇文章，题为“通过立体选择性捕获张力环联烯的方法合成lissodendoric acid A”。在这项工作中，Garg及其同事描述了通过区域选择性、非对映选择性和立体专一性捕获瞬时环联烯中间体来快速构建天然产物的氮杂十氢萘骨架，并成功在12步内以0.8%的总收率合成了lissodendoric acid A。

作者首先研究了氮杂环联烯前体在不同捕获剂作用下[4 + 2]环加成反应的区域选择性和立体选择性，结果表明，捕获剂的选择可以调节区域选择性，如富电子呋喃和缺电子的吡喃酮。此外，为了获得良好的立体选择性保留的环加成产物以及避免使用手性分离技术，他们对环联烯前体进行了改进。接下来，他们利用从市售材料合成的吡喃酮和环联烯前体，探索了吡喃酮片段合成和氮杂十氢化萘核心部分的组装。吡喃酮经双Ts化-叔丁酯化-Negishi偶联三步反应得到。氮杂环联烯前体的合成经1,4-加成/离去三氟甲磺酸-CBS还原-碳酸酯化-构型反转硅烷化四步反应得到。关键的[4 + 2]环加成过程是通过在-20°C下用CsF和Bu4NBr处理反应物来完成的，以73%的产率和>20:1的d.r.值得到理想环加成产物。为了完成lissodendoric酸A的全合成，作者首先用重铬酸吡啶将C3位氧化成羰基，然后在铜氢还原条件下发生1,4-还原 ，得到顺-氮-十氢化萘片段，实现了C4a烯烃的选择性还原。随后脱除二氧化碳和两个Boc保护基团后发生丙烯酰胺化以得到大环前体。用Grubbs第二代催化剂对该中间体进行处理，得到了收率为83%的大环化合物。最后，利用Das等人开发的方法选择性还原C3位的酰胺和C10位的α，β-不饱和酰胺，所得中间体用三氟乙酸处理，得到所需的天然产物lissodendoric acid A。

在这项工作中，作者和同事采用了以杂环联烯为前体的环加成策略，巧妙地组装了lissodendoric acid A的核心骨架，并简洁地完成了所需终产物的全合成。环联烯是一种具有高反应活性的瞬态小环中间体，自发现以来很少用于复杂天然产物的合成。Lissodendoric acid A的成功合成证明了环联烯在化学合成中是一种有用且功能强大的合成子，这将使环联烯化合物的广泛应用成为可能。当然，需要特别注意的是，本研究还需要进一步改进。例如，在关键[4 + 2]环加成过程中，富电子呋喃和缺电子吡喃酮等环联烯捕获剂的电子效应得到了体现。那么中性二烯捕获试剂是否也有类似的电子效应呢?此外，采用瞬态环联烯与吡喃酮[4 + 2]环加成法构建核心支架，虽然经过12步高效、简洁地合成了lissodendoric acid A，但总收率仅为0.8%，在后续的研究中可以进一步提高。

总的来说，具有生物活性的天然产物lissodendoric acid A是通过[4 + 2]循环加成得到的。这项工作证明了瞬态环联烯中间体可以作为合成化学中的关键合成块。

张磊，教授，博导，海军军医大学药学院药用植物学教研室主任；国家杰出青年科学基金获得者，“青年长江学者”、国家首届“青年岐黄学者”、“军队高层次科技创新人才学科拔尖人才”、上海市“优秀学术带头人”、“浦江人才”、“青年科技启明星”、“巴渝学者”讲座教授。

兼任全军药学会中药与天然药物专委会常委／秘书，上海市植物生理与植物分子生物学学会副理事长，上海市植物学会药用植物与植物药专委会副主委，世中联中药分析专业委员会常务理事，Medicinal Plant Biology副主编，《药学学报》、《中草药》、APSB、CJNM、AHM等期刊编委或青年编委。

主要从事“中药资源保障与质量提升”研究。先后主持国家自然科学基金杰青、重点项目、面上项目、重点研发计划子课题等多项国家级项目。在 Nat Chem. Biol、Nat Commun、Trends Plant Sci、PNAS、Mol Plant、Sci Bull、New Phytol、Plant Biotechnol J、APSB、JIPB等期刊发表SCI论文160余篇。获9项专利授权。获教育部科技进步奖一等奖和明治乳业生命科学奖。