【热点评述】中国药科大学李苏昕发表论述“昼夜节律影响免疫系统抗癌效率，在黎明时治疗癌症效果更好”

近期，中国药科大学李苏昕在 CJNM第7期发表论述论文“The circadian clock of anti-tumor immunity”。

免疫疗法通过利用内在免疫系统，彻底改变了癌症治疗。尽管人们极大地关注于开发一类免疫类新药物，但很少有人考虑它们在治疗效果上的一天中给药时间差异。事实上，免疫活动以昼夜节律的方式振荡（大约 24小时周期）。新出现的证据表明，昼夜节律紊乱直接影响细胞分裂和代谢，这通常与多种类型癌症的预后不良有关。一些转录因子（如CLOCK和BMAL1）是哺乳动物昼夜节律起搏器的重要调节因子。据报道，通过高通量筛选鉴定或从天然产物衍生的越来越多的小分子与上述昼夜节律调节因子相互作用，有望成为候选药物。然而，它们影响肿瘤发生或肿瘤进展的潜在机制尚不清楚。因此，在免疫治疗的背景下，了解抗肿瘤免疫网络的日常节律具有重大的临床意义。

在最近发表在《自然》杂志上的一篇题为 “Dendritic cells direct circadian anti-tumor immune responses（树突状细胞直接调控昼夜抗肿瘤免疫反应）”的文章中，研究团队首先在小鼠肿瘤模型中验证肿瘤植入的初始时间是否会影响肿瘤的体积。他们发现，肿瘤大小受植入时间的强烈影响，在深夜时接种会产生明显较大的肿瘤，而在下午晚些时候接种则产生较小的肿瘤。

紧接着，研究小组在免疫缺陷小鼠模型和缺乏谱系特异性昼夜节律功能的小鼠模型中发现，树突状细胞（最重要的抗原呈递细胞）和 CD8+ T细胞发挥昼夜节律抗肿瘤功能，并控制着黑色素瘤的体积。

具体而言，研究团队发现，树突状细胞节律性地转移到肿瘤引流淋巴结（ dLN），并调控肿瘤抗原特异性CD8+ T细胞的昼夜节律反应，进而影响肿瘤的生长。这个过程取决于共刺激分子CD80的昼夜节律表达，而CD80则受到生物钟基因BMAL1的控制。

总的来说，这项研究为抗肿瘤免疫的昼夜节律提供了证据。然而，仍有几个问题有待解决。首先，根据这篇论文，当在宿主的活动期接种时，肿瘤比在宿主的休息期更具侵袭性。考虑到小鼠是夜间活动的动物，但人类在夜间休息，需要在更大的试验队列中仔细探索人类接种疫苗的最佳时机。其次，当小鼠被安置在 12小时的反向暗光循环中（与明暗条件相比）时，观察到反向肿瘤生长模式，这表明节律效应可能被光所携带。由于昼夜节律钟的特点是在没有环境夹带线索的情况下持续存在，免疫功能和环境信号之间的相互作用特别有趣，值得进一步研究。第三，当前研究中显示的节律疗法选择癌症疫苗作为概念验证。它是否也适用于检查点阻断或CAR-T治疗？

这项研究进一步提出了基于 cDC功能昼夜节律的免疫治疗最佳时间窗口。然而，在体内实现这一目标仍然具有挑战性，因为药物分子可能需要一段时间才能到达目标或在给药后从体内清除。以响应或脉动模式精确控制有效载荷释放的智能输送系统可能会有所帮助。另一种策略是重置先天时钟，使其与免疫药物的功能同步。在这方面，已经在改变时钟相位方面表现出巨大功效的天然产物可以作为佐剂来加强传统的免疫疗法。例如，腺苷类似物化合物3′-脱氧腺苷（虫草素）及其衍生物N6-苄基腺苷、3-脱氧腺苷（DAA）和7-脱氧腺苷（结核菌素）最近被鉴定对昼夜节律进行强有力和可靠的诱导。因此，这些天然产物推动昼夜节律超级复合体的快速分解，并在体内开始新的时钟振荡，这为以联合治疗方式与免疫药物同步提供了机会。

李苏昕，中国药科大学特聘研究员，博士生导师。博士毕业于北京大学（医学部），2016至2021年在美国德克萨斯大学西南医学中心（UTSW）从事博士后研究，于2021年底加入中国药科大学药学院药剂系。在Nat Biomed Eng、Acc Chem Res、Adv Funct Mater 、Theranostics、J Control Release等国际知名期刊发表论文。课题组主要利用药物制剂技术构建智能纳米载药系统，结合免疫学和分子生物学等方法，探索肿瘤发生发展及部分自身免疫疾病中关键信号通路的效应及调控机制，为肿瘤的免疫治疗提供新的策略。