【识别微信二维码，加入我们的微信群！请注明：姓名+研究方向】
|
正文
导读
：
考虑到ADCs药物结构上一般是由抗体大分子和化学小分子组成,其药学评价一般涉及生物 和化学2个团队协作完成。如FDA一般由Office of Biotechnology Products (OBP)和Office of New Drug Quality Assessment (ONDQA)共同负责该类产品的药学技术审评。我国监管 部门对于ADCs药物的技术审评也有类似安排,有从业者认为ADCs药物较传统裸抗具有更高的异质性,是单抗药物中药学评价内容最多、难度最大的品种。ADCs药物审评主要围绕“结构设计”、“原材料”、“生产工艺” 和“质量研究”等方面展开。
应关注 ADCs 药物结构中抗体、毒素、连接子或偶联方式以及靶抗原的选择依据。
审评要点
：
建议申请人对所选择的抗体、毒素、连接子的特性及可能的风险进行深入调研分析, 可以引用文献或已获批品种进行佐证
。
研发单位应基于风险评估原则对ADCs生产中使用到的宿主细胞、培养基、试剂等物料进行控制。
ADCs 中的裸抗可以是创新型抗体, 也可以是生物类似药, 应有清晰的目的基因来源和背景资料, 裸抗生产用细胞库的检定和稳定性符合中国药典和国际人用药品注册技术协调会 ( ICH) Q5A等指导原则要求, 且培养基与添加剂等成分应无遗传性海绵状脑病(TSE) 或牛海绵 状 脑 病 (BSE) 风 险。
小分子毒素和连接子作为ADCs药物的关键原材料, 可参考小分子化学新药的相关要求, 提供详细的起始物料、合成工艺、结构确证和质量控制信息 (包括工艺涉及到的特殊有机溶剂及毒性数据), 如为发酵来源的产品还应提供菌株、培养基及工艺信息。
审评要点
：
由于不可偶联杂质可在与裸抗偶联过程中除去, 因此
应重点关注具有偶联能力的杂质、基因毒性杂质和有机溶剂残留
, 具体可参照ICH Q3A或《中国药典》相关规定。
申报资料中的常见问题主要包括毒素和连接子的合成物料或中间体的质量控制过于简单, 重要原材料中杂质含量较高或外购中间体缺少工艺和质控标准, 以及结构中含有手性中心但缺少立体异构体的控制等。
ADCs的3个不同组分 (单克隆抗体、连接子和毒素) 应根据 GMP 要求进行开发和制造, 工艺涉及发酵、纯化、合成、偶联、超滤等步骤。
工艺开发应明确产品的CQA和CPP, 通过对CQA的分析, 设置关键工艺参数控制范围, 并建立中间体验收标准, 以保证工艺稳健性和产品质量一致性。对病毒灭活、清除以及有重要安全性风险相关的杂质的去除, 应按照 ICH Q5A 和Q11等指导原则要求进行充分的工艺验证和风险评估。
审评要点
：
考虑到ADCs产品重要的异质性问题, 建议
偶联工艺重点关注
单抗二硫键打开比例、毒素偶联位点和结合数量的控制、杂质的偶联情况等。如为定点偶联应关注其定点反应原理、可能的非定点偶联发生概率及其他副反应情况。
偶联反应后的分离纯化工艺方面
应关注还原试剂、偶联试剂和偶联杂质及不可偶联杂质的去除验证和残留控制。部分工艺仅采用单一的分离方法如超滤法, 则应对生产过程中可能引入或产生的杂质,尤其是大分子杂质进行全面评估以确定纯化效果。
制剂方面,
由于ADCs制剂剂量规格明显低于常见单抗药物, 且分子中携带了疏水性毒素分子, 其蛋白不稳定性风险较高, 因此
应密切关注制剂中蛋白的聚集和颗粒形成, 以及输液袋等容器对药物的吸附, 开展规范的制剂稳定性和包材相容性研究。原液和制剂生产地点不一致的, 应进行原液的运输稳定性研究。
审评要点
：
对裸抗中间体的质量控制
可参考ICH Q6B等相关指导原则要求进行全面的结构及特性分析、活性测定和质量标准研究。
例如, 按照生物类似药标准研发的产品应与原研药进行质量对比研究; 按照创新性抗体标准研发的产品应关注其与已上市同靶点抗体的比较, 包括与靶抗原的结合位点和结合力等因素的比较。
对于裸抗的关注重点
包括宿主细胞蛋白、残留 DNA 和 protein A等工艺杂质, 多聚体、片段、脱酰胺和氧化等产品相关杂质的控制, 以及批次间的质量一致性等。
对于连接子和毒素等中间体
应参考化药相关要求进行结构确证和质量研究, 重点是杂质谱及限度控制。
多肽类化合物的质控标准
可参考国家药品审评中心发布的相关技术指导原则。
原材料或中间体
中
如存在手性中心, 应采取合适方法进行光学异构体限度的控制。
鉴于毒素-连接子
仅作为ADCs 中间体存在, FDA相关审评报告中一般对于合成的毒素-连接子中部分小分子杂质的控制限度适当放宽, 而在ADCs终产品中进行控制。
对于ADCs色谱图中超过0.1%的杂质
应进行定性研究, 重要毒性杂质的控制限度应符合 ICH Q3A相关要求或有毒理学数据支持。
由于偶联毒素分子后可能会造成裸抗的物理、化学及生物学性质发生改变,因此
ADCs 应与裸抗进行全面质量比对研究
, 并说明偶联修饰后的抗体结构与功能改变是否符合预期, 如偶联工艺是否对抗体功能抗原决定簇互补区 (CDR) 造成影响和不同载量ADCs的结合活性比较情况等。
ADCs原液与制剂质量标准
控制项目中, 在裸抗量标准基础上应体现对平均载药量(或载药分布)、偶联位点和相关杂质 (游离药物、残留有机溶剂和未偶联裸抗等) 的控制。
可比性研究方面, ADCs药物在开发过程中多涉及原材料或中间体供应商、处方工艺、规模、场地、质量标准的变更, 多数变更需要进行可比性研究。
可比性研究应基于风险评估 原则并参照ICH Q5E等要求进行, 关注变更前后关键质量属性的变化。
审评要点
：
对于裸抗
需注意过程控制参数变化、中间体以及产物的质量检测,包括各种变异体、宿主蛋白和残留DNA、抗原亲和力等质量属性的合理性范围;
对于小分子化合物
应重点关注杂质谱的变化、残留溶剂等影响安全性的潜在因素;
对于偶联物
应关注DAR、载药分布等重要指标, 以及储存过程中分子大小变异体、电荷异构体、游离药物和生物活性的变化。
鼓励申请人就临床过程中发生的重大变更及时和监管机构进行沟通。
（有事沟通）
ADCs
的药学审评应充分考虑其创新性和复杂性
,
临床阶段重点关注影响临床安全性的因素
,
以满足未可及的临床需求为主要导向
;
上市阶段更应侧重产品的工艺稳健性和质量一致性
,
上市阶段产品的质量应以不低于支持其上市的临床样品质量为最低要求
,
鼓励申请人在产品上市后密切关注相关产品的国内外安全性数据
,
不断提高其工艺和质量控制水平。
作者：
张忠兵, 王 旸, 白 玉*（CDE）
参考：药学学报
【点这里，进入医药数据库，搜索下载原文】
分析方法验证资料包领取
资 料 领 取 方 式
领取方式一：
朋友圈积攒“5个
”
或
转发本文到3个药学微信群（药驿站群除外），扫描以下二维码添加管理员领取即可。
领取方式二：
登录小程序（医药数据库板块）
【点这里，进入医药数据库，搜索下载原文】
会议培训汇总
| 地点 |
时间 |
会议主题（如需了解详情请点击文字链接查看） |
| 线上 |
6
月30-7月2日
|
化药公用系统设计到运行的全生命周期管理
|
| 南京 |
6
月30-7月2日
|
临床药品GMP国内外规范及实战
|
| 南京 |
7
月11-13日
|
药品技术转移、工艺验证和清洁验证最新要求与合规操作
|
| 成都 |
7
月21-23日
|
药品质量标准建立与分析方法开发验证
|
| 线上 |
7
月22-23日
|
新版药品gmp指南指导下的技术转移、工艺验证、清洁验证案例分析及法规解读
|
药驿站公众平台服务窗口：
识别微信二维码，加入我们的微信群
！
请注明：姓名+研究方向！
本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系()，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。
