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科研 | 华东师范（IF：9.028）：长期人为污染的证据：超深海沟作为抗生素耐药基因传播的储库和标志（国人佳作）

时间：2022-04-07 来源： 浏览：

科研 | 华东师范（IF：9.028）：长期人为污染的证据：超深海沟作为抗生素耐药基因传播的储库和标志（国人佳作）

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#宏基因组 15 个
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#抗生素抗性基因 4 个
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编译：微科盟 xlin_w ，编辑： 微科盟茗溪、江舜尧。

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导读

了解抗生素抗性基因（ARGs）的分布和传播对理解人为因素对自然生态系统的影响至关重要。水生环境中ARGs的迁移是十分重要的并且受到了广泛的关注，但对超深海洋生态系统是否存在人为ARG污染的研究尚未深入。为了研究生态健康问题，研究者在大洋最深处的马里亚纳海沟（MT）（-10 890 m）的沉积物中分析了ARG的发生图谱。基于宏基因组的ARG图谱显示， MT沉积物表层的丰度和多样性突然增加 ，达到2.73×10 - 2   copy/cell和81个亚型，贝叶斯模型分类方法预测了约63.6%的人为污染源。这些都表明 ARG的积累和人为影响已经渗透到地球最深处的角落。 此外，利用宏基因组分箱方法得到6个携带ARG的基因组草图，其中一个被指定为链球菌（ Streptococcus ），被鉴定为可能导致MT中ARG积累的细菌宿主，携带 ermF 、 tetM 、 tetQ 、 cfxA2 、PBP-2X和PBP-1A。研究者认为， MT生态系统需要进一步的长期监测来评估人类活动对其的影响。 研究者还鉴定出3个生物标志物（ cfxA2 、 ermF 和 mefA ）可用于人类活动污染的快速监测。本文研究结果表明， 人为污染已渗透到海洋最深处，迫切需要更好地控制污染，以减少ARG传播的风险，防止其持续积累和对自然环境的潜在威胁。

图文摘要

论文ID

原 名： Evidence for Long-Term Anthropogenic Pollution：The Hadal Trench as a Depository and Indicator for Dissemination of Antibiotic Resistance Genes

译 名 ： 长期人为污染的证据：超深海沟作为抗生素耐药基因传播的储库和标志

期刊 ： Environmental Science & Technology

IF： 9.028

发表时间： 2021.11.5

通讯作 者： 马黎萍

通讯作者单位： 华东师范大学生态与环境科学学院

DOI号： 10.1021/acs.est.1c03444

实验设计

结果与讨论

1 MT沉积物中广谱ARG谱

MT沉积物样品共检测到16种ARG类型和143种ARG亚型（表S2和S3）。所有观测类型的ARG丰度随着深度的不同而变化，丰度范围为5.24 × 10 − 3 至2.73 × 10 − 2   copy/cell。ARG多样性（ARG亚型数量）从40到81（图1a）。最高的ARG丰度（2.73 × 10 −2  copy/cell）和多样性（81个亚型）都位于2-3 cm深处。为了评价其ARG水平，研究者将其与NCBI数据库中河流、河口和深海沉积物的宏基因组数据进行了对比（表S4）。MT沉积物的ARG平均丰度和多样性（8.52 ×10 − 3   copy/cell，57个亚型）被发现明显高于所有的深海沉积物（DS）沉积物（1.13 - 1.33 × 10 - 3 copy/cell，6-21个亚型）。 ARG的多样性甚至高于75%的河流和鱼塘（RF）沉积物和71%的河口和近海（EO）沉积物 （图S3）。这表明MT沉积物中ARGs的含量丰富多样。
在所有观察到的ARG类型，β内酰胺抗性基因主要在所有深度的沉积物中，占比25.4 - 40.9%，紧随其后的是在0-3 cm 深处的大环内酯物-林可酰胺-链阳霉素 （MLS）和四环素类ARGs，但不同多药和杆菌肽ARGs位于3-10 cm深处（图1 b）。基于所有ARGs的丰度，PCoA进一步显示了这些随沉积物深度变化的ARG组成（图1c），表明 深层/古代沉积物（3-10 cm深度）存在单一的ARG谱，但表层（0-3 cm深度）存在显著差异。 观测到的ARGs的变化，连同沉积物形成的概念，表明 随着沉积时间的推移，ARGs受到很大的扰动。 此外，在深层沉积物中观察到的持续ARG谱可以反映MT沉积物的背景水平（5.23 × 10 −3 - 6.98 × 10 −3   copy/cell）和ARG的组成。

 

图1. MT的0-10 cm沉积物中ARGs图谱。（a）ARGs的丰富度和多样性会随着深度的不同而变化。（b）每一深度中ARG类型所占百分比。（c）基于各深度MT沉积物ARG丰度的主坐标分析（PCoA）。

 

进一步观察ARG亚型发现，主要的ARG类型（β内酰胺类、四环素类、MLS和多药类）的丰度和多样性从深层9-10 cm到浅层2-3 cm显著增加，但在表层（0-2 cm）略低（图2a）。在所有的143个ARG亚型中， bacA （杆菌肽）， ermF   （ MLS ）和 tet35 （四环素）最高丰度的平均值分别为6.16 × 10 − 3 ， 4.47 × 10 − 3 和3.36 × 10 − 3   copy/cell，且MT沉积物中共有19个亚型，平均丰度（>1.0 × 10 − 4   copy/cell）相对较高（图2b）。此外，研究者还观察到 bacA 、OXA-22、OXA-60、TEM-1、多药ABC转运体、多药转运体和 tet35 亚型在各深度均有分布，但 cfxA2   （杆菌肽）、PBP-1A和 penA （β-内酰胺）、 ermF   （ MLS ） 、 tet37 、 tetM 和 tetQ （四环素）仅在MT沉积物表层检测到，尤其是 ermF 。 在MT沉积物中出现了大量的 ermF ，加之以往的研究表明，研究者对 ermF 的了解大多来自于对人和动物源的研究，表明其存在潜在的人为污染。 因此， 随着MT的沉积历史，ARG丰度和多样性的突然增加，可能为研究者确定自然环境背景水平和人为污染水平提供一些线索，值得进一步研究。

 

图2. 主要的ARG类型和亚类型在MT沉积物不同深度上的变化与分布。（a）前8种ARG类型的丰度和多样性。（b）主要的ARG亚型的丰度（平均丰度> 1 × 10 − 4  copy/cell）。

 

2 基于贝叶斯模型的ARGs潜在来源的预测

MT沉积物表层的ARG具有明显的高丰度，加之其极深的深度和典型地形特征可能有利于污染物的积累，极大地激发了研究者对可能污染源的探索和对是否存在潜在的人为污染的证明。然而，太平洋和MT的潜在微生物和ARG来源可能非常复杂，可能覆盖全球水循环。研究者试图收集更多覆盖不同的生态位和大陆的环境宏基因组数据集以建立源模型，使用贝叶斯建模分类SourceTracker来预测可能的污染源。结果表明，在MT沉积物中，由畜禽粪便（AF）、人类粪便（HF）和污水处理厂（WA）之和表示的人源贡献率从0显著增加到63.6%，在2-3 cm深度处达到最大值（图3a）。这表明， 随着时间的推移，人为因素对超深环境的影响越来越大，可能与现代治疗和牲畜养殖中滥用和过度使用抗生素有关。
MLS、氯霉素类和磺酰胺类ARGs主要来自AF、HF和WA，总和百分比分别为89.9%、58.0%和45.8%（图3b）。人为因素对MLS ARGs积累的影响主要由HF（88.0%）引起，而磺胺类ARGs则完全由WA导致。在143个ARG亚型中，91% ARG亚型拥有多个（≥2）生态起源，但没有一个是覆盖所有的生态类型（图3c），表明它们在生境中的交换性和异质性。值得注意的是， 11个ARG亚型被预测完全与人为影响（粪便和WA）相关，没有任何自然影响 （图3d）。其中MLS-ARGs ermX 和 mefA 特异的来源于AF，而AF和HF均可能是 tet37 的来源。这些发现为研究者了解人为污染的海洋和超深海沟提供了新的见解，特别有利于对特定的ARGs的研究，而预测高度依赖于数据和模型，ARGs的传播行为值得进一步研究。

 

图3. 追溯在MT中观测到的丰富多样的ARGs的潜在来源。 （a）不同深度MT沉积物中ARGs预测来源的百分比。（b）各ARG类型预测来源的相对百分比，按AF、HF和WA的总和排列。（c）共同/唯一ARG组的亚型数量分布（x轴，如AF-HF-WA表明共同ARG亚型预测了AF、HF和WA生态型的协同起源）跨越16个ARG类型（y轴），All表示至少一个生态型预测的ARG亚型数量。（d） 11种ARG亚型仅由人为因素预测得到（AF、HF和WA）。

3 MT沉积物中ARGs的细菌宿主

宿主的识别不仅可以扩大研究者对ARGs细菌宿主的认识，还可以评估它们的传播途径，并进一步基于这些途径识别生物标志物和制定控制策略。首先，基于ARGs及其细菌宿主共生的理论，研究者利用网络分析来挖掘ARGs与细菌类群的相关性。研究者观察到的最重要的共现模式（图4）是在 bla TEM-178和伯克氏菌属之间（r = 0.912），该菌属也与 bla TEM-6高度相关（r = 0.790），表明 伯克氏菌属可能是 bla TEM-178和blaTEM-6的细菌宿主，并且它携带不同β内酰胺酶是经常被报道的。 有趣的是，在同一个模块中发现罗尔斯通菌属与伯克氏菌属、 bla TEM-178和 bla TEM-6同时存在（图S5）。这两个属都属于伯克霍氏菌科，并倾向于构成一种病原体复合物，并且在人类污染的水中经常被报道。此外，单胞菌属与多种ARGs （ arnA 、 tet35 和 mexE ）相关。虽然之前的许多研究认为网络分析所提出的共现模式可以指明潜在的ARG宿主，并以此为基础研究ARGs的传播和命运，但MT沉积物共现模式仍值得探索，基于基因组的宿主识别会更有说服力。
研究者使用宏基因组组装策略结合ORF注释对MT沉积物中ARGs的细菌宿主进行鉴定，共鉴定并提取了32个长度为1.01-7.98 kbp的携带ARG的contigs（ACCs）用于下游分析（图4b）。值得注意的是， 78%的变形菌门的ACCs携带多药耐药基因，而50%的拟杆菌门ACCs携带四环素耐药基因。 此外，研究者观察到来自MT沉积物不同深度的不同细菌宿主共享的抗性组，如多药ARG转运体、 ermB 、 bla TEM -1、 aac （ 6 ’ ）-I和 tetQ （图4c和S6），表明类群之间存在持续的ARGs或水平基因转移（HGT）。4种ACCs可划分为属水平，分别为链球菌属（MT2-k113-490872）、奈瑟菌属（MT2- k113-562447和MT2-k113-996763）和罗尔斯通菌属 （MT3- k99-1290732）。它们分别携带PBP-1B、多药转运体 mdtK 和多药ARG转运体。基于宏基因组组装的携带ARG的contigs识别为研究者提供了ARGs细菌宿主的信息，但其组装效率有限，在很大程度上忽视了对ARG组合的概述，从而无法全面评估人为影响。因此，进一步恢复携带ARG的基因组是必要的。

 

图4. ARGs细菌宿主的系统鉴定。（a）揭示ARGs和细菌属共现模式的网络分析。节点的颜色是基于ARG类型和细菌属。节点大小与节点度成正比，边表示关联度。（b）基于门水平的拼接ARG携带contigs的分类学注释。（c）携带ARG的contig的共同抗性组。

 

4 携带ARG细菌基因组的提取

从MT沉积物中提取的携带ARG的基因组（ACGs）有助于研究者进一步了解全球抗菌物质在远离人类活动的原始环境生态位中传播。 研究者利用宏基因组分箱得到了从所有宏基因组数据集构建的共446个高质量bins，其中6个bins被鉴定为高质量ACGs （图5a），完整性为52.97-93.89%，污染度为0-9.56%。最主要的ACG bin3（平均7.64 copies / Gb），识别为 变形菌门并且携带多药ABC转运蛋白被发现在MT沉积物中持续，而在2-3 cm的MT沉积物中显著出现的ACG bin4表示，这是一个可能进入自然环境的入侵者（图5 b）。ACG bin4被注释为链球菌属，归属于厚壁菌门，明显携带ARGs，包括 ermF （MLS）、 tetM 和 tetQ （四环素）、 cfxA2 、PBP-2X和PBP-1A （β-内酰胺）。此外，5个携带ARGs的bin4 （ ermF 、 tetM 、 tetQ 、 cfxA2 和PBP-1A）仅在浅层（0 - 3cm）观察到（图2b），基于贝叶斯模型的预测也表明， 其中42 - 97%的ARGs是由人为影响造成的。这说明链球菌可能是将ARG风险带入自然环境的细菌载体。 它们通常是口腔、皮肤、肠道和上呼吸道共生菌群的一部分，由于抗生素的使用，它们经常携带各种ARGs，并排放到环境中，可能会提高自然环境中的ARG水平和水平转移（HGT）频率。因此，需要对持续的和新兴的ACGs进行更多的研究，以探索原始环境中古老的ARGs及其细菌制造者/载体，并阐明全球范围内水平基因转移和抗菌传播的机制。
先前的研究已经报道ARGs可以经常由MGEs和HGT提高人类/生态健康风险。因此，在这里研究者提取的所有携带ARG的scaffolds进一步恢复ACGs和可视化基因排列（图S8），以探索ARG组合模式和MGE贡献。3个ACGs （bin1、bin2和bin6）都有携带杆菌肽- bacA 的scaffolds，它们都属于变形菌门，但属于不同的科，伯克氏菌科和亚硝化单胞菌科。此外，与 bacA 一起，bin1和bin6共有3个ARGs （ bla OXA-22、 bla OXA-60、多药转运体），归属于罗尔斯通菌属，表明它可能是 bacA 、 bla OXA-22 、 bla OXA-60及多药转运体的常见宿主。但不同的是， MGEs经常在bin1的携带ARG的scaffolds上同时出现，而在bin6上没有，这可能是由于组装效率的限制或完全没有MGEs。 更重要的是，被怀疑为入侵者的ACG bin4携带的多种ARGs只发生在MT沉积物的上层（0-3 cm），与MGEs高度共发生（图S8），特别是其携带的 ermF 、 tetM 和 cfxA2 。它们是在>3cm深度没有任何痕迹的ARGs（图2b）。这些新见解强调了全球污染传播的高生态风险，即 多重携带ARG的细菌入侵可能引发全球污染传播，而由其携带的MGEs驱动的物种间潜在频繁的HGT进一步加剧了全球污染传播。

  图5. 从MT沉积物宏基因组中提取携带ARG的基因组。（a）利用宏基因组分箱检索携带ARG的基因组草图。圆形代表scaffolds，按其长度的平方根缩放，并根据门级分类关系着色。提取的携带ARG的基因组草图被编号。（b）发现的6个携带ARG的基因组及其携带ARGs的丰度和分类。每个分类的丰度计算为每百万次读取的拷贝数。

 

5 MT沉积物中ARG的积累与生物标志物

5.1 ARG积累和人为影响的证据追踪

在本研究中，研究者观察到在2-3 cm的MT沉积物表层ARG丰度和多样性突然增加，丰度为2.73 × 10 − 2   copy/cell，含81个亚型。平均丰度明显高于其他深海沉积物，甚至接近鱼塘和近海沉积物（图S3）。虽然前人对自然沉积物中ARG污染的研究主要集中在河流、渔场、河口、海岸和深海，但据研究者所知，尚未有相关研究对超深海沟沉积物中可能的ARG污染和不同深度的不同模式进行剖析；然而，最近的一项研究表明 ，MT是塑料污染的主要储存库，表明它有接收污染物的潜力。 因此，研究者对突然升高的ARG丰度和多样性的新认识促使研究者怀疑MT生态系统是否受到了人为污染的影响。
基于这一考虑和假设，研究者使用贝叶斯模型分类SourceTracker来预测MT沉积物中ARGs的潜在来源。在2-3 cm（63.6%）和0-2 cm（46.1%）的表层MT沉积物中，ARG主要来源于人类粪便，但在4 cm以下则没有。虽然预测结果高度依赖数据和模型，但研究者收集了584个宏基因组数据集进行源建模，覆盖尽可能多的生态类型和大陆，研究者可以从预测结果中获得一些可能贡献的线索。因此， ARG丰度和多样性的突然显著增加以及源预测显示的人为影响线索，加剧了研究者对原始环境中MT生态系统的人为污染的担忧。
进一步阐明潜在的人为污染途径，可能为人为因素对MT沉积物中ARG积累的可能性提供答案。研究者进一步分析了 MT沉积物污染积累的可能驱动因素 。首先， 海沟的地理格局使它像一个漏斗，没有下沉排放，使各种化学/生物污染物容易进入但难以分散 。其次， MT的极端水下深度（10 890米）通过沉降作用使其成为接受海洋雪、海洋生物粪便和残留物以及人为污染物的终端 。第三， 洋流创造了污染物在自然和人类之间扩散和遗传流动的机会，在很大程度上促进了污染物从不同大陆到MT的沉积物的全球运输和富集。 因此，洋流、沉降作用和地形特征（即地形和海拔）是海沟污染沉积的主要驱动因素。这些共同作用可能是MT沉积物中ARG积累的原因。
研究者在表层观测到的高丰度、预测的人为因素以及相应的积累途径，似乎还不足以得出人为因素导致MT沉积物中ARG积累的确切结论。因此，进一步澄清沉积物的形成是必要的。深海沉积物的沉积速率为＜30 m/10 6 年，而超深海沉积物的沉积速率可达2.5 cm/100年左右。超深海海沟底部极高的沉积速率是由海沟斜坡上的滑坡通过漏斗效应驱动的，导致不稳定的有机物快速沉积到地下。因此，潜在人为污染的MT沉积物（＜3 cm）表层是在120年的沉积过程中形成的。然而，自从第一种抗生素（salvarsan）于1910年被投放到医药市场广泛使用以来，它已经从研究者收集的MT沉积物中消失了106年。因此，覆盖<120年的MT沉积物（< 3 cm）表层可以反映抗生素使用以来的耐药污染状况，与研究者观测到的表层沉积物中ARG丰度突然增加相吻合。
因此，上述所有证据包括： （1）表层ARG丰度和多样性的突然增加；（2）源跟踪模型预测显著性较高的是人为原因；（3）洋流、沉降作用和地形特征共同促进了MT污染的积累；（4） MT沉积物（<3 cm）匹配和覆盖整个抗生素使用历史的形成年份 ，极大地支持了本研究关于MT沉积物中ARG积累和人为污染的假设（图6a）。

 

5.2 生物标志物的鉴定与展望

监测MT中ARG的污染水平有助于研究者了解人类活动对生态系统的过去、现在和未来的影响及其相关的生态风险，并防止自然资源开发对人类健康造成的威胁。为了快速准确地监测人为污染，研究者根据ARGs出现和污染源的标准，根据它们在MT沉积物中的积累模式识别出ARG生物标志物（图6b）。3种新兴ARGs （ cfxA2 、 ermF 和 mefA ）的丰度为≥10 - 4   copy/cell，人为来源占≥90%，被确定为人类活动对ARG在深海传播的生物标志物。此外，研究者提取的ACG bin4（指定为链球菌属）携带两个生物标志物， cfxA2 和 ermF ，可以进一步作为MT环境中人为污染的细菌指标。
本研究发现， 人为污染可能会加剧MT沉积物中ARG的积累，这是人类对近代地球历史上全球生态和地质影响变化的影响的又一个强有力的迹象。 不断增加的人口和人类活动极大地改变了海洋生态系统，并留下了深刻的印记。地球化学同位素标记（如 13 C 、 15 N和 18 O）可以帮助我们追踪人类活动，但目前对环境样本的100年无干扰的限制，在千年尺度上的准确性更高。最近一项关于大气抗菌素耐药性的研究，为基于降雪监测评估百年尺度人类活动对大气周期的影响提供了新的见解。在明显的外来干扰下，如何在百年尺度上评价人类在海洋环境中的足迹尚不清楚。为了全面评估人类活动对海洋生态系统的影响，研究人员在不断优化多参数和模型方面做了大量的工作，但仍存在以下问题： （1）来源预测高度依赖于数据和模型；（2）由于数据的可获得性，描述限于近20年；（3）仅评估人为污染的输入对我们来说不实用； 与地球化学标记（稳定和被动，千年尺度精度更高）和基于多参数的人类影响预测模型（高度依赖选定参数和现有数据，仅限于最近几年）相比，微生物的群落结构和遗传信息在很大程度上受到外部环境的影响，从而迅速反映出这些印记。本研究 在MT沉积物及其细菌宿主中确定的ARG积累（如 cfxA2 、 ermF 、 mefA ）可以作为生物标志物，用于追踪人类对海洋生态系统乃至其他原始环境的污染，覆盖整个人类主导的抗菌素耐药性的出现和传播历史。 基于此，研究者可以持续监测（如使用定量聚合酶链反应、快速、高灵敏度、低成本检测的qPCR）和评估人为因素对自然环境的影响，这是人类和生态健康的全球性问题，而不是一个可以在特定区域/国家/大陆控制的问题，就像全球控制温室气体一样。进一步的环境ARG污染研究应侧重于建立全球监测站或网络，覆盖典型和持续污染的自然环境（如海沟、冰芯），甚至追踪化学数据或选择压力因素（如重金属、抗生素），在空间上、时间上和系统地监测抗菌素耐药性的全球传播和繁荣，以便在同一个卫生框架下制定控制战略。

图6. 人为ARGs的途径示意图和生物标志物的鉴定。（a） ARGs通过各种来源途径进入深海海沟的示意图，使地球上最深的点成为ARGs的接收器和储存点。（b）鉴定用于追踪人为污染的ARG生物标记物。

 

6 限制

（1）基于贝叶斯模型的ARG源预测具有较高的数据依赖性和模型依赖性，但目前还没有报道或证据表明其对超深海环境的确切贡献，这可能是全球性的或非常复杂的。因此，本研究基于贝叶斯模型和大数据的预测提供了重要的参考，但不同ARGs的传播行为值得进一步研究。
（2）识别的生物标志物是基于超深海环境的ARG积累模式确定的，这些生物标志物是否可以扩展为不同生态系统人为影响的通用指标，还需要进一步验证。

结论

总而言之，研究者对MT（挑战者深10 890 m）沉积物ARG剖面的首次了解，刷新了研究者对全球传播和人类活动对原始环境的影响的认识。 在MT沉积物中发现的ARG积累表明，人类活动的影响已经到达地球最深处的角落，达到约2.73 × 10 − 2   copy/cell。 潜在的级联过程（如洋流、沉降作用、地形特征）促使ARG污染物从海面输送到超深海沟。本研究提供了沉积速率指示的深海环境中ARGs的背景水平和污染过程，表明 MT沉积物可作为监测人为因素对海洋环境影响的指标。 结果表明，3个累积抗性基因（ cfxA2 、 ermF 、 mefA ）和细菌宿主（链球菌属）可作为生物标志物，为人类对海洋生态系统的影响提供参考。对抗菌素污染和积累的认识为人类活动对生态系统的影响敲响了警钟，并有望以此为基础加强全球监测和控制策略。

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